Die Erzeugung der neuronalen Signale in den Motoneuronen, die Muskelkontraktionen verursachen, hängt vom Gleichgewicht der synaptischen Erregung und Hemmung ab, die das Motoneuron erhält. Spasmolytika wirken im Allgemeinen, indem sie entweder die Hemmung verstärken oder die Erregung verringern. Die Hemmung wird verstärkt, indem die Wirkung endogener hemmender Substanzen wie GABA nachgeahmt oder verstärkt wird.
TerminologieBearbeiten
Da sie auf der Ebene der Hirnrinde, des Hirnstamms oder des Rückenmarks oder in allen drei Bereichen wirken können, werden sie traditionell als „zentral wirkende“ Muskelrelaxanzien bezeichnet. Inzwischen weiß man jedoch, dass nicht jeder Wirkstoff dieser Klasse eine ZNS-Aktivität hat (z. B. Dantrolen), so dass diese Bezeichnung ungenau ist.
Die meisten Quellen verwenden immer noch den Begriff „zentral wirkendes Muskelrelaxans“. Nach MeSH wird Dantrolen in der Regel als zentral wirkendes Muskelrelaxans eingestuft. Die Weltgesundheitsorganisation verwendet in ihrem ATC den Begriff „zentral wirkende Mittel“, fügt aber für Dantrolen eine eigene Kategorie „direkt wirkende Mittel“ hinzu. Die Verwendung dieser Terminologie geht mindestens auf das Jahr 1973 zurück.
Der Begriff „Spasmolytikum“ wird auch als Synonym für Antispasmodikum betrachtet.
Klinische AnwendungBearbeiten
Spasmolytika wie Carisoprodol, Cyclobenzaprin, Metaxalon und Methocarbamol werden häufig bei Kreuz- oder Nackenschmerzen, Fibromyalgie, Spannungskopfschmerzen und myofaszialem Schmerzsyndrom verschrieben. Sie werden jedoch nicht als Mittel der ersten Wahl empfohlen; bei akuten Kreuzschmerzen sind sie nicht wirksamer als Paracetamol oder nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und bei Fibromyalgie sind sie nicht wirksamer als Antidepressiva. Dennoch gibt es einige (qualitativ minderwertige) Hinweise darauf, dass Muskelrelaxanzien die Behandlung mit NSAR ergänzen können. Im Allgemeinen gibt es keine hochwertigen Belege für ihre Verwendung. Kein Medikament hat sich als besser erwiesen als ein anderes, und alle haben unerwünschte Wirkungen, insbesondere Schwindel und Schläfrigkeit. Bedenken hinsichtlich eines möglichen Missbrauchs und der Wechselwirkung mit anderen Arzneimitteln, insbesondere wenn ein erhöhtes Sedierungsrisiko besteht, schränken ihre Verwendung weiter ein. Die Wahl eines Muskelrelaxans richtet sich nach seinem Nebenwirkungsprofil, seiner Verträglichkeit und seinen Kosten.
Muskelrelaxantien wurden (einer Studie zufolge) nicht für orthopädische Erkrankungen empfohlen, sondern eher für neurologische Erkrankungen wie Spastizität bei zerebraler Lähmung und Multipler Sklerose. Dantrolen wird zwar in erster Linie als peripher wirkender Wirkstoff angesehen, hat aber auch Auswirkungen auf das ZNS, während die Wirkung von Baclofen ausschließlich auf das ZNS beschränkt ist.
Muskelrelaxanzien gelten als nützlich bei schmerzhaften Erkrankungen, wobei man von der Theorie ausgeht, dass Schmerz Spasmen hervorruft und Spasmen Schmerzen verursachen. Es gibt jedoch zahlreiche Beweise, die dieser Theorie widersprechen.
Im Allgemeinen sind Muskelrelaxantien von der FDA nicht für den Langzeitgebrauch zugelassen. Rheumatologen verschreiben jedoch häufig täglich nächtliches Cyclobenzaprin, um das Schlafstadium 4 zu erhöhen. Durch die Erhöhung dieses Schlafstadiums fühlen sich die Patienten am Morgen erholter. Die Verbesserung des Schlafs ist auch für Patienten mit Fibromyalgie von Vorteil.
Muskelrelaxantien wie Tizanidin werden zur Behandlung von Spannungskopfschmerzen verschrieben.
Diazepam und Carisoprodol werden nicht für ältere Erwachsene, schwangere Frauen, Menschen mit Depressionen oder für Personen mit einer Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholabhängigkeit empfohlen.
MechanismusBearbeiten
Aufgrund der Verstärkung der Hemmung im ZNS haben die meisten Spasmolytika die Nebenwirkungen von Sedierung und Schläfrigkeit und können bei langfristiger Anwendung zu Abhängigkeit führen. Einige dieser Mittel haben auch ein Missbrauchspotenzial, und ihre Verschreibung wird streng kontrolliert.
Die Benzodiazepine, wie z. B. Diazepam, interagieren mit dem GABAA-Rezeptor im zentralen Nervensystem. Es kann zwar bei Patienten mit Muskelkrämpfen fast jeden Ursprungs eingesetzt werden, führt aber bei den meisten Personen in den Dosen, die zur Verringerung des Muskeltonus erforderlich sind, zu einer Sedierung.
Baclofen gilt bei der Verringerung der Spastizität als mindestens ebenso wirksam wie Diazepam und verursacht eine wesentlich geringere Sedierung. Es wirkt als GABA-Agonist an den GABAB-Rezeptoren im Gehirn und im Rückenmark und führt zu einer Hyperpolarisation von Neuronen, die diesen Rezeptor exprimieren, was wahrscheinlich auf eine erhöhte Kaliumionenleitfähigkeit zurückzuführen ist. Baclofen hemmt auch präsynaptisch die neuronale Funktion, indem es den Kalziumioneneinstrom reduziert und dadurch die Freisetzung erregender Neurotransmitter sowohl im Gehirn als auch im Rückenmark verringert. Es kann auch Schmerzen bei Patienten lindern, indem es die Freisetzung von Substanz P im Rückenmark hemmt.
Clonidin und andere Imidazolin-Verbindungen reduzieren durch ihre Wirkung auf das zentrale Nervensystem nachweislich auch Muskelkrämpfe. Tizanidin ist vielleicht das am gründlichsten untersuchte Clonidin-Analogon und ist ein Agonist an α2-adrenergen Rezeptoren, reduziert aber die Spastik in Dosen, die zu deutlich weniger Hypotonie führen als Clonidin. Neurophysiologische Studien zeigen, dass es die exzitatorische Rückkopplung von Muskeln, die normalerweise den Muskeltonus erhöhen würde, unterdrückt und somit die Spastizität minimiert. Darüber hinaus deuten mehrere klinische Studien darauf hin, dass Tizanidin eine ähnliche Wirksamkeit wie andere spasmolytische Wirkstoffe wie Diazepam und Baclofen aufweist, allerdings mit einem anderen Spektrum an unerwünschten Wirkungen.
Das Hydantoinderivat Dantrolen ist ein spasmolytisches Mittel mit einem einzigartigen Wirkmechanismus außerhalb des ZNS. Es reduziert die Kraft der Skelettmuskulatur durch Hemmung der Erregungs-Kontraktions-Kopplung in der Muskelfaser. Bei einer normalen Muskelkontraktion wird Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum über den Ryanodin-Rezeptor-Kanal freigesetzt, was die spannungserzeugende Interaktion von Aktin und Myosin bewirkt. Dantrolen stört die Freisetzung von Kalzium, indem es an den Ryanodin-Rezeptor bindet und den endogenen Liganden Ryanodin durch kompetitive Hemmung blockiert. Schnell kontrahierende Muskeln reagieren empfindlicher auf Dantrolen als langsam kontrahierende Muskeln, während Herzmuskeln und glatte Muskeln nur geringfügig beeinträchtigt werden, was wahrscheinlich darauf zurückzuführen ist, dass die Freisetzung von Kalzium durch das sarkoplasmatische Retikulum dieser Muskeln einen etwas anderen Prozess darstellt. Zu den wichtigsten unerwünschten Wirkungen von Dantrolen gehören allgemeine Muskelschwäche, Sedierung und gelegentlich Hepatitis.
Weitere gängige Spasmolytika sind: Methocarbamol, Carisoprodol, Chlorzoxazon, Cyclobenzaprin, Gabapentin, Metaxalone und Orphenadrin.