Während die Neurochemie als anerkannte Wissenschaft relativ neu ist, gibt es die Idee der Neurochemie schon seit dem 18. Ursprünglich war man davon ausgegangen, dass das Gehirn eine vom peripheren Nervensystem getrennte Einheit ist. Ab 1856 gab es eine Reihe von Forschungsergebnissen, die diese Vorstellung widerlegten. Der chemische Aufbau des Gehirns war nahezu identisch mit dem Aufbau des peripheren Nervensystems. Der erste große Fortschritt in der Erforschung der Neurochemie geht auf Johann Ludwig Wilhelm Thudichum zurück, der zu den Pionieren auf dem Gebiet der „Gehirnchemie“ zählt. Er war einer der ersten, der die Hypothese aufstellte, dass viele neurologische Krankheiten auf ein Ungleichgewicht von Chemikalien im Gehirn zurückzuführen sind. Er war auch einer der ersten Wissenschaftler, der glaubte, dass die große Mehrheit der neurologischen Krankheiten mit chemischen Mitteln behandelt, wenn nicht gar geheilt werden könnte.

In den 1950er Jahren wurde die Neurochemie zu einer anerkannten wissenschaftlichen Forschungsdisziplin. Die Gründung der Neurochemie als Disziplin geht auf eine Reihe von „Internationalen Neurochemischen Symposien“ zurück, deren erster Symposienband 1954 unter dem Titel Biochemistry of the Developing Nervous System veröffentlicht wurde. Diese Treffen führten zur Gründung der International Society for Neurochemistry und der American Society for Neurochemistry. Bei diesen frühen Zusammenkünften wurde die vorläufige Natur möglicher Neurotransmittersubstanzen wie Acetylcholin, Histamin, Substanz P und Serotonin diskutiert. Bis 1972 wurden die Ideen konkreter.

Einer der ersten großen Erfolge bei der Verwendung von Chemikalien zur Veränderung der Gehirnfunktion war das L-DOPA-Experiment. 1961 injizierte Walter Burkmayer einem Patienten mit der Parkinson-Krankheit L-DOPA. Kurz nach der Injektion ging das Zittern des Patienten drastisch zurück, und er konnte seine Muskeln auf eine Weise kontrollieren, wie er es schon lange nicht mehr getan hatte. Die Wirkung erreichte innerhalb von 2,5 Stunden ihren Höhepunkt und hielt etwa 24 Stunden an.