Einführung

Die papulopustulöse Rosazea (PPR) ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung, die durch Gesichtsrötungen mit Papeln und/oder Pusteln gekennzeichnet ist, die sich bevorzugt im Gesicht befinden.

Traditionell wurde sie mit oralen Tetracyclinen (hauptsächlich Doxycyclin) und topischen Antibiotika wie Metronidazol behandelt.1 In den letzten Jahren ist eine zunehmende Zahl von Behandlungen verfügbar geworden, darunter orales Isotretinoin2 und Antiparasitika wie Ivermectin, die topisch3 oder oral verabreicht werden können.4 In der klinischen Praxis gibt es jedoch eine beträchtliche Anzahl schwieriger Fälle, die auf diese herkömmlichen Behandlungen nicht ansprechen. Azithromycin, ein Makrolid-Antibiotikum, hat sich als sichere und wirksame Behandlung der PPR erwiesen.5 Wir haben eine Studie konzipiert, um die Verwendung von Azithromycin zur Behandlung der PPR zu bewerten, die auf die konventionelle Behandlung in unserem Krankenhaus nicht anspricht.6

Material und MethodenDesign

Wir führten eine prospektive Pilotstudie mit 16 Patienten mit PPR zwischen März 2016 und September 2017 durch.

Einschluss- und Ausschlusskriterien

Wir schlossen Patienten mit PPR ein, die eine konventionelle Behandlung mit Doxycyclin 100 mg Tabletten alle 24 Stunden und Metronidazol 0.75%iges topisches Gel alle 24 Stunden für 84 Tage erhalten hatten und bei denen 1) eine klinische Verschlechterung (Zunahme der Anzahl der entzündlichen Läsionen) als Folge dieser Behandlung auftrat oder 2) ein frühes Rezidiv (Wiederauftreten der Läsionen innerhalb von 8 Wochen nach Abschluss der Behandlung) trotz einer Verringerung der Anzahl der Läsionen während der Behandlung auftrat.

Patienten mit einer bekannten Herzerkrankung in der Vorgeschichte wurden ausgeschlossen.

Alle Patienten wurden ausführlich über orales Azithromycin und alternative Behandlungen sowie über die Bedingungen der Studie informiert. In allen Fällen wurde die schriftliche Einwilligung eingeholt. Die PPR wurde nach 4 Stufen des progressiven klinischen Schweregrads7 (Tabelle 1) eingestuft.

Die Patienten erhielten 12 Wochen lang Azithromycin 500mg Tabletten nach dem von Bakar et al.8 vorgeschlagenen Behandlungsschema: 500 mg/Tag an drei aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche für einen Monat, gefolgt von 250 mg/Tag (eine halbe 500-mg-Tablette) an drei aufeinanderfolgenden Tagen pro Woche für einen weiteren Monat, gefolgt von 500 mg einmal pro Woche für einen weiteren Monat (Gesamtdauer der Behandlung: 12 Wochen).

Nachuntersuchung

Die Patienten wurden zu zwei Hauptbesuchen eingeladen, um die kurzfristige Wirksamkeit von oralem Azithromycin zu überprüfen, sowie zu einer Reihe von weiteren Besuchen, um die langfristige Wirksamkeit zu überprüfen. Bei der ersten Visite (Visite 1) wurde nach der Einwilligung der Patienten in die Teilnahme an der Studie der Schweregrad ihrer PPR beurteilt und mit der festgelegten 12-wöchigen oralen Azithromycin-Behandlung begonnen. Der zweite Besuch fand 8 Wochen nach Ende der Behandlung statt. Bei diesem Besuch wurde das klinische Ansprechen anhand einer 3-Punkte-Skala7 nach der Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert bewertet (Tabelle 2). Auch die unerwünschten Wirkungen und die Bewertung der Verbesserung durch die Patienten (leicht, mäßig oder deutlich) wurden erfasst. Tabelle 3 gibt einen Überblick über die demografischen Daten der Patienten und ihr Ansprechen auf die konventionelle Behandlung und das orale Azithromycin. Die anschließenden Besuche zur Bewertung der langfristigen Wirksamkeit von Azithromycin fanden alle 12 Wochen statt. Die Ergebnisse der Bewertung (Wiederauftreten von entzündlichen Läsionen, Anzahl der Wochen ohne entzündliche Läsionen und Ansprechen auf die Wiedereinführung mit oralem Azithromycin bei Patienten, bei denen ein Wiederauftreten auftrat) sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Ergebnisse

Sechzehn Patienten (9 Frauen und 7 Männer) mit einem Durchschnittsalter von 47 Jahren (Bereich, 25-82 Jahre) wurden einbezogen. Die konventionelle PPR-Behandlung hatte in 6 Fällen zu einer klinischen Verschlechterung geführt (Abb. 1A und Abb. 2A). Bei den übrigen 10 Patienten war eine anfängliche Besserung eingetreten, doch kehrten die Läsionen innerhalb von 8 Wochen nach Absetzen der Behandlung zurück.

Abbildung 1.

A, Zunahme der Anzahl von Papeln und Pusteln während der konventionellen Behandlung. B, Erscheinungsbild 8 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit oralem Azithromycin.

(0.22MB).

Abbildung 2.

A, Klinische Verschlechterung nach Behandlung mit oralem Doxycyclin. B: Vollständiges Abklingen der entzündlichen Läsionen mit lediglich verbleibendem Erythem nach Behandlung mit oralem Azithromycin.

(0.22MB).

Die einzelnen Stufen des klinischen Ansprechens nach 8 Wochen sind in Tabelle 3 dargestellt. Alle 16 Patienten verbesserten sich nach der Behandlung mit oralem Azithromycin. Bei der ersten Untersuchung hatten 9 Patienten ein Krankheitsstadium II, 6 Patienten ein Krankheitsstadium III (Abb. 1A und 2A) und 1 Patient ein Krankheitsstadium IV. Beim zweiten Besuch, 8 Wochen nach Ende der Behandlung, zeigten 14 Patienten (87,5 %) ein schwaches oder gar kein Resterythem und eine vollständige Beseitigung der Papeln und/oder Pusteln (+++) (Abb. 1B und 2B). Die anderen 2 Patienten zeigten einen deutlichen Rückgang des Gesichtserythems und eine signifikante Verringerung der Anzahl der Papeln und/oder Pusteln (++).

Keiner der Patienten beschrieb seine Verbesserung als leicht. Vierzehn Patienten (87,5 %) waren der Ansicht, dass sie eine deutliche Verbesserung erfahren hatten, während 2 (12,5 %) von einer mäßigen Verbesserung ausgingen.

Bei der Nachuntersuchung 8 Wochen nach Abschluss der Behandlung wurden bei 14 Patienten (87,5 %) keine neuen entzündlichen Läsionen (Papeln oder Pusteln) beobachtet. Die Wiedereinführung von oralem Azithromycin bei den 2 Patienten, bei denen ein Rezidiv auftrat, führte in beiden Fällen zu einem Abklingen der Läsionen (Tabelle 4).

Zwei Patienten (12,5 %) berichteten über unerwünschte gastrointestinale Wirkungen, die jedoch nicht zum Abbruch der Behandlung führten.

Diskussion

Azithromycin ist ein Makrolid-Antibiotikum, das seit den 1980er Jahren eingesetzt wird. Es ist ein weit verbreitetes Antibiotikum, das typischerweise zur Behandlung einer Reihe von Infektionen eingesetzt wird, darunter Bronchitis, Lungenentzündung, Mittelohrentzündung und sexuell übertragbare Infektionen.

Demodex folliculorum,9Chlamydia pneumoniae,10Helicobacter pylori,11 und die Überwucherung von Darmbakterien wurden alle in die Ätiologie und Pathogenese der Rosazea einbezogen.12 Umweltstress kann auch zu einer Überproduktion reaktiver Sauerstoffspezies führen, die die Entzündungskaskade aktivieren.13,14 Azithromycin scheint neben seinen antibiotischen Eigenschaften auch entzündungshemmende Eigenschaften zu haben,15 da es die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies blockiert, was seine Nützlichkeit bei der Behandlung von PPR erklärt.16,17

Obwohl die Empfehlung zur Verwendung von Azithromycin bei der Behandlung von PPR auf der Evidenzstufe B basiert, verglichen mit der Evidenzstufe A für Doxycyclin,1,18 hat sich Azithromycin in dieser Situation als ebenso wirksam wie Doxycyclin erwiesen,5 und kann daher eine nützliche Option für Patienten sein, bei denen unerwünschte Wirkungen auftreten oder die auf eine konventionelle Behandlung nicht ansprechen.19 Es ist auch wichtig zu wissen, dass es eine beträchtliche Anzahl von Patienten gibt, bei denen es während der konventionellen Behandlung zu einer klinischen Verschlechterung kommt,6 was möglicherweise auf eine erworbene Tetrazyklinresistenz zurückzuführen ist.20 Alle Patienten in unserer Studie hatten eine konventionelle Behandlung erhalten, bevor sie mit Azithromycin behandelt wurden; bei 37,5 % kam es während der Behandlung zu einer Verschlechterung ihrer PPR, während bei den übrigen 62,5 % ein frühes Rezidiv auftrat (Auftreten neuer entzündlicher Läsionen innerhalb von 8 Wochen nach Absetzen der Behandlung). Azithromycin hat sich in einzelnen Fallstudien6,21,22 und Serien als sehr wirksame Behandlung der PPR erwiesen.7,8,23,24 In unserer Serie hatten 87,5 % der Patienten acht Wochen nach Beendigung der Azithromycin-Behandlung nur ein schwaches oder gar kein Gesichtserythem und ihre Papeln und Pusteln waren vollständig verschwunden. Bei den verbleibenden 12,5 % kam es zu einer deutlichen Verringerung der Gesichtsrötung und einer signifikanten Abnahme der Anzahl der Papeln und/oder Pusteln. Zu unserer Serie gehörte ein 44-jähriger Mann, der seit 10 Jahren an einem persistierenden soliden Gesichtsödem (Morbihan-Krankheit) litt, das mit oralem Doxycyclin25 , oralem Isotretinoin26 und oralem Ivermectin behandelt worden war.4 Die übrige Krankengeschichte war unauffällig. Seine Symptome hatten sich bei allen 3 Behandlungen verschlechtert, aber die Einnahme von oralem Azithromycin führte zum vollständigen Verschwinden der Augenbrauenschwellung und der entzündlichen Läsionen. Nur bei 2 Patienten (12,5 %) traten die entzündlichen Läsionen (Papeln und/oder Pusteln) in der langfristigen Nachbeobachtung erneut auf, und beide sprachen auf die Wiedereinführung von oralem Azithromycin an.

Es ist wichtig, daran zu erinnern, dass Tetracycline bei Schwangeren kontraindiziert sind. Azithromycin ist laut US Food and Drug Administration ein Schwangerschaftsmedikament der Kategorie B und hat bei schwangeren Frauen mit PPR zufriedenstellende klinische Ergebnisse ohne unerwünschte Wirkungen erzielt.27

Azithromycin bietet pharmakokinetische Vorteile gegenüber herkömmlichen Therapien zur Behandlung von Rosacea, einschließlich einer schnellen Aufnahme in die Zellen und anhaltender Gewebekonzentrationen.28 Diese Vorteile verringern die Häufigkeit der Verabreichung und erhöhen somit die Chancen der Therapietreue.6 Azithromycin hat auch eine geringere Rate an unerwünschten Wirkungen als Tetrazykline,29 obwohl Doxycyclin in niedriger Dosierung (40mg/24h) eine ähnliche Wirksamkeit wie Doxycyclin in Standarddosierung (100mg/24h) hat, zusätzlich zu weniger unerwünschten Wirkungen.18 Es ist wichtig, mit dem proarrhythmogenen Potenzial von Azithromycin vertraut zu sein, da das Medikament mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in Verbindung gebracht wurde. In einer Studie wurde die Verwendung von Azithromycin zur Behandlung von anderen Infektionen als PPR an 5 aufeinander folgenden Tagen bei Patienten mit einem hohen kardiovaskulären Ausgangsrisiko mit einem geringen Anstieg der kardiovaskulären Todesfälle in Verbindung gebracht.30 Im Vergleich zu Amoxicillin verursachte eine 5-tägige Azithromycin-Therapie schätzungsweise 47 zusätzliche kardiovaskuläre Todesfälle pro eine Million Behandlungen; die entsprechende Zahl für Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko lag bei 245.30 Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse von Beobachtungsstudien ergab, dass eine Antibiotikatherapie mit Azithromycin über 5 Tage nicht mit einem erhöhten Sterberisiko in der jüngeren Bevölkerung verbunden ist (Hazard Ratio , 0.95; 95 % CI, 0,66-1,09), obwohl in der älteren Bevölkerung ein erhöhtes Risiko beobachtet wurde (HR, 1,64; 95 % CI, 1,23-2,19).31 Es scheint daher ratsam, bei älteren Patienten mit PPR oder bei Patienten mit bekannter Herzerkrankung andere Behandlungen als Azithromycin zu verwenden, da sie möglicherweise anfälliger für die arrhythmogenen Wirkungen des Arzneimittels sind. Keiner der Patienten in unserer Studie hatte eine bekannte Herzerkrankung (Tabelle 3). Zwei von ihnen waren über 65 Jahre alt, und keiner von ihnen entwickelte unerwünschte kardiovaskuläre Wirkungen. Die einzigen unerwünschten Wirkungen, die in der Gruppe gemeldet wurden, waren gastrointestinale Beschwerden (Epigastralgie und Durchfall bei 2 Patienten). In beiden Fällen handelte es sich um leichte Nebenwirkungen, die spontan abklangen und nicht zum Abbruch der Behandlung führten.

Es gibt eine Reihe sehr interessanter Studien, die den möglichen Zusammenhang zwischen einer Langzeitbehandlung mit Makroliden und bakterieller Resistenz im Bereich der Pulmologie untersuchen, wo Azithromycin dank seiner entzündungshemmenden, immunmodulatorischen und antibakteriellen Eigenschaften mit einer geringeren Häufigkeit von Exazerbationen, einem geringeren Sputumvolumen und einer verbesserten Lungenfunktion in Verbindung gebracht wurde.32 Obwohl wir das von Bakar et al.8 vorgeschlagene Behandlungsschema verwendet haben (500 mg/Tag an drei Tagen pro Woche für einen Monat, gefolgt von 250 mg/Tag an drei Tagen pro Woche für einen Monat und schließlich 500 mg/Tag einmal pro Woche für einen Monat (insgesamt drei Monate)), wurden für Azithromycin bei Patienten mit Bronchiektasen längere Schemata beschrieben (250 oder 500 mg/Tag drei- oder siebenmal pro Woche für sechs bis zwölf Monate).32 Makrolid-resistente kommensale Bakterien, die in der Gemeinschaft übertragen werden können (z. B., oropharyngeale Streptokokken) wurden bei Patienten mit Bronchiektasen nachgewiesen. Bei Patienten, die 5 bis 12 Monate lang mit Azithromycin behandelt wurden, wurde ein höherer Anteil an makrolidresistenten Streptococcus pneumoniae festgestellt, obwohl in diesen Fällen offenbar kein Risiko einer häuslichen Übertragung besteht. Schließlich gibt es Berichte über Azithromycin-Resistenz bei isolierten S. pneumoniae-Stämmen nach 6 Monaten Behandlung. Es sind weitere Studien erforderlich, um die noch unklare klinische Bedeutung der erhöhten bakteriellen Resistenz bei Langzeittherapie mit Azithromycin zu verstehen.32

Unsere Studie weist einige Einschränkungen auf, darunter die Tatsache, dass wir die Stichprobengröße nicht im Voraus berechnet, keine Vergleichsgruppe verwendet und keine mikrobiologischen oder histologischen Untersuchungen der entzündlichen Läsionen durchgeführt haben.

Schlussfolgerungen

Obwohl weitere randomisierte kontrollierte Studien erforderlich sind, um orales Azithromycin und Doxycyclin zu vergleichen, hat sich Azithromycin als wirksame Kurz- und Langzeitbehandlung für PPR erwiesen. Darüber hinaus weist es ein gutes Sicherheitsprofil auf und kann daher als Alternative für die Behandlung der refraktären PPR angesehen werden.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.