ZUSAMMENFASSUNG
Die wichtigsten Ergebnisse der vorliegenden Studie sind, dass 1) die Mehrheit der nicht mit Insulin behandelten Typ-2-Diabetiker höhere als die empfohlenen Plasma-/Blutglukosespiegel und/oder übertriebene Glukoseexkursionen nach den Mahlzeiten aufweist; 2) hohe postprandiale Plasma-/Blutglukosewerte wurden häufig auch dann festgestellt, wenn die langfristige Glukosekontrolle zufriedenstellend war (HbA1c <7.0 %); 3) die Plasma-/Blutglukosespiegel im Tagesverlauf sind nicht so stark miteinander verknüpft, wie man glauben könnte; und 4) der HbA1c-Wert hängt eher mit den präprandialen als mit den postprandialen Plasma-/Blutglukosespiegeln zusammen.
Diese Ergebnisse haben potenzielle Auswirkungen aus zwei verschiedenen Perspektiven. Erstens deuten sie darauf hin, dass viele Diabetiker mit scheinbar guter Stoffwechseleinstellung, wie sie sich aus HbA1c-Werten <7 % oder Nüchternglukosewerten <6,6 mmol/l (<120 mg/dl) ableiten lässt, in der Tat hohe Glukosespiegel nach den Mahlzeiten und/oder übertriebene Glukoseexkursionen während der Mahlzeiten aufweisen, die unerwartet hohe Plasmaglukosespiegel erreichen. Bei diesen Personen könnte man den Einsatz von Medikamenten in Betracht ziehen, die besonders wirksam sind, um postprandiale Glukoseexkursionen abzuschwächen. Zweitens weisen sie darauf hin, dass die Überwachung der Glukosekontrolle und die Bewertung der Wirksamkeit der Behandlung nicht auf den Nüchternblutzucker und/oder den HbA1c-Wert beschränkt werden kann. Sowohl der Nüchternblutzucker als auch der HbA1c-Wert sind nämlich schlechte Indikatoren für den Glukosespiegel zu anderen Tageszeiten, insbesondere für den postprandialen Zustand. Insbesondere der präprandiale Glukosespiegel und der HbA1c-Wert liefern keine genauen Informationen über postprandiale Glukosespitzen. Wenn man also eine Kontrolle des Plasmaglukosespiegels nicht nur im Nüchternzustand, sondern über den ganzen Tag hinweg anstrebt, um eine bessere langfristige Stoffwechseleinstellung (HbA1c) zu erreichen und das Risiko chronischer diabetischer Komplikationen zu minimieren, kann sich die Glukoseüberwachung nicht auf den Nüchtern- oder präprandialen Blutzucker beschränken. Dies mag zwar ziemlich offensichtlich erscheinen, wird aber durch viele Berichte nicht belegt. Andererseits stimmen unsere Daten mit den Erkenntnissen überein, dass die Überwachung und Korrektur des Nüchternglukosespiegels den HbA1c-Wert nur teilweise verbessert, wie in der UKPDS (1), während die Überwachung und Korrektur des Glukosespiegels während des gesamten Tages zu einer stärkeren Senkung des HbA1c-Wertes führt, wie in der DCCT (2) oder der Kumamoto-Studie (8). Tatsächlich betrug der Unterschied im HbA1c-Wert bei Patienten mit konventioneller und intensiver Behandlung ∼1 % in der UKPDS und ∼2 % in der DCCT und der Kumamoto-Studie.
Die Ergebnisse unserer Studie deuten darauf hin, dass die Glukosespiegel nach dem Frühstück, vor dem Mittagessen, nach dem Mittagessen, vor dem Abendessen und nach dem Abendessen nicht nur eine Abweichung von der Nüchternglukose (vor dem Frühstück) darstellen, sondern das Ergebnis der Fähigkeit der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse sind, auf die Glukosestimulation zu reagieren, und der Fähigkeit der peripheren Gewebe, Glukose nach den Mahlzeiten zu entsorgen. Infolgedessen kann die Kontrolle des Glukosespiegels über den Tag hinweg nur mit spezifischen Maßnahmen erfolgen, die sowohl auf den Nüchtern- als auch auf den Nicht-Nüchtern-Glukosespiegel abzielen. Unsere Daten deuten beispielsweise stark darauf hin, dass bei der Mehrheit der Patienten mit Typ-2-Diabetes die Insulinsekretion nach den Mahlzeiten nicht ausreicht, um den zirkulierenden Glukosespiegel im gewünschten Bereich zu halten. Diese Unzulänglichkeit ist wahrscheinlich der Hauptfaktor, der für übermäßige Plasma-/Blutzuckerausschläge nach den Mahlzeiten verantwortlich ist. Diese Personen könnten von der Verwendung von Medikamenten profitieren, die die anormale Insulinreaktion auf Glukose verbessern oder die normale Reaktion wiederherstellen können.
Wir haben festgestellt, dass der HbA1c-Wert besser mit dem präprandialen als mit dem postprandialen Glukosespiegel korreliert. Darüber hinaus waren die präprandialen, nicht aber die postprandialen Glukosespiegel in multivariaten Analysen unabhängige Prädiktoren für den HbA1c-Wert. Diese Ergebnisse lassen sich wahrscheinlich dadurch erklären, dass in der interprandialen und nächtlichen Phase mehr Stunden verbracht werden als in der postprandialen Phase. Folglich ist der durchschnittliche Tagesblutzucker, der das Ausmaß des Hämoglobinglykierungsprozesses am stärksten bestimmt, eher von den interprandialen und nächtlichen Glukosespiegeln abhängig als von den Glukosespitzen nach den Mahlzeiten. Daher ist die Messung des HbA1c-Wertes wenig aussagekräftig für den Grad der postprandialen Glukosekontrolle. Andererseits korrelierte der mittlere tägliche Glukosespiegel am stärksten mit dem HbA1c-Wert, was bestätigt, dass der Glykationsprozess von der durchschnittlichen Exposition gegenüber hoher Glukose abhängt.
Die Feststellung, dass der präprandiale Glukosespiegel stärker mit dem HbA1c-Wert korreliert als der postprandiale Glukosespiegel, steht im Widerspruch zu den von Avignon et al. (3) berichteten Ergebnissen. Dieses Ergebnis stimmt jedoch mit den Schlussfolgerungen eines Expertengremiums überein, das von der American Diabetes Association mit der Überprüfung der verfügbaren Daten zur postprandialen Glukose beauftragt wurde (9). Darüber hinaus steht dieses Ergebnis im Einklang mit Daten aus der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, die belegen, dass der HbA1c-Wert bei Personen mit Nüchtern-, aber nicht postprandialer Hyperglykämie höher war als bei Personen mit isolierter postprandialer Hyperglykämie (10). Darüber hinaus ergaben die meisten, wenn auch nicht alle (11) klinischen Studien, die auf der Verwendung von Medikamenten basierten, die auf die postprandiale Glukose abzielen, aber die kurzfristige Wirkung dieser Medikamente und ihre Unfähigkeit, den Basalinsulinspiegel zu erhöhen oder bereitzustellen, vernachlässigten, eine Verringerung der postprandialen Glukose, veränderten aber den HbA1c-Wert nicht wesentlich (12,13,14,15).
Rezente Studien legen nahe, dass der postprandiale Glukosespiegel eine stärkere schädliche Wirkung auf das Herz-Kreislauf-System haben könnte als der Nüchternglukosespiegel (16). Interessanterweise waren die Ergebnisse zur Makroangiopathie begrenzt, wenn die Behandlung des Diabetes ausschließlich auf die Normalisierung des Nüchternblutzuckerspiegels abzielte, wie in der UKPDS-Studie (1). Unsere Erkenntnis, dass der HbA1c-Wert im Wesentlichen vom präprandialen Blutzuckerspiegel abhängt, könnte erklären, warum die Senkung des HbA1c-Werts nur eine marginale Auswirkung auf kardiovaskuläre Erkrankungen hatte, wenn nur der Nüchtern-Plasma-/Blutglukosegehalt kontrolliert wurde, wie in der UKPDS (1) oder der Veteran Administration Cooperative Study (17). Wurde dagegen auch der postprandiale Blutzucker kontrolliert, wie in der Kumamoto-Studie (8) oder der Diabetes Mellitus and Insulin Glucose Infusion in Myocardial Infarction (DIGAMI)-Studie (18), wurde ein besseres kardiovaskuläres Ergebnis beobachtet. Darüber hinaus gibt es zahlreiche Beobachtungsstudien, die bei Diabetikern oder in der Allgemeinbevölkerung durchgeführt wurden und die belegen, dass eine Hyperglykämie nach einer Challenge und, durch Extrapolation, eine postprandiale Hyperglykämie mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden sind (19,20,21,22). Darüber hinaus stützen mehrere experimentelle Daten die Idee, dass postprandiale Glukosespitzen schädlich für die Arterienwand sind (23,24,25,26). In diesem Zusammenhang ist es bemerkenswert, dass andere Moleküle mit proatherogenen Eigenschaften im postprandialen Zustand erhöht sind (27).
Ob die mutmaßlich schädlichen Auswirkungen der postprandialen Hyperglykämie mit der absoluten Höhe des Plasmaglukosespitzenwerts oder dem Ausmaß der Plasmaglukoseexkursion nach der Mahlzeit zusammenhängen, ist derzeit schwer zu beantworten. Die erste Hypothese scheint plausibler zu sein, so dass der gleiche Plasmaglukoseanstieg weniger schädlich sein könnte, wenn er mit einem angemessenen Glukosewert vor der Mahlzeit überlagert wird. Die alternative Hypothese lässt sich jedoch nicht von vornherein ausschließen, und beide Hypothesen müssen durch spezifische Studien untersucht werden. Diese Studien sollten klären, ob der HbA1c-Wert in der Lage ist, die Hyperglykämie und alle ihre schädlichen Auswirkungen erschöpfend darzustellen, und ob die postprandiale Hyperglykämie ein unabhängiger Faktor in der Pathogenese chronischer diabetischer Komplikationen ist.
Das Fehlen starker Korrelationen zwischen HbA1c und Glukosespiegeln an einem einzigen Tag ist ein indirekter Beweis dafür, dass das Plasma-/Blutglukoseprofil von Tag zu Tag variiert und dass 5-6 Bestimmungen der Plasma-/Blutglukose an einem einzigen Tag zwar aussagekräftiger sind als eine sporadische Nüchtern- oder Zufallsglukosebestimmung, aber die täglichen Glukoseprofile, die innerhalb eines Zeitraums von 8 bis 10 Wochen auftreten, nicht adäquat beschreiben. In der Tat gibt es gute Belege dafür, dass mehrere Glukosebestimmungen über einen Zeitraum von mehreren Wochen besser mit dem HbA1c korreliert sind als eine einzige oder einige wenige Glukosebestimmungen an einem einzigen Tag (28). Unsere Daten, die bei Patienten erhoben wurden, die gebeten wurden, die Blutzuckerbestimmung zu Hause über einen Zeitraum von einem Monat mehrmals zu wiederholen, stimmen mit dieser Schlussfolgerung überein.
Im Durchschnitt war die Stoffwechseleinstellung bei den meisten unserer ambulanten Patienten zufriedenstellend. Dieses Ergebnis deckt sich mit Daten, die kürzlich bei ∼20.000 Typ-2-Patienten erhoben wurden, die in einer multizentrischen italienischen Beobachtungsstudie untersucht wurden. In dieser Studie betrug die durchschnittliche Dauer der Erkrankung 8 Jahre und der durchschnittliche HbA1c-Wert 7,0 % (M. Velussi, persönliche Mitteilung). In dieser Hinsicht unterscheiden sich die italienischen Typ-2-Diabetiker von den englischen Patienten der UKPDS-Studie, deren mittlerer HbA1c-Wert 9 Jahre nach der Diagnose in der intensiv behandelten Gruppe ∼8 % betrug (1). Die Gründe für diese Unterschiede liegen nicht auf der Hand, könnten aber darin liegen, dass der postprandialen Glukose mehr Aufmerksamkeit geschenkt wird. Dennoch lag der HbA1c-Wert bei vielen der von uns untersuchten Personen bei >7 %. Darüber hinaus wiesen die meisten von ihnen nach den Mahlzeiten einen Glukosespiegel von >8,9 mmol/l (160 mg/dl) auf, der Obergrenze der von der European Diabetes Policy Group (7) angegebenen postprandialen Glukoseziele. Ein beträchtlicher Anteil der nicht mit Insulin behandelten Typ-2-Diabetiker, von denen viele einen zufriedenstellenden HbA1c-Wert aufwiesen, hatte also tatsächlich eine schlechte Glukosekontrolle nach den Mahlzeiten. Da die postprandiale Hyperglykämie ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Typ-2-Diabetes ist (16), scheint die spezifische regelmäßige Bewertung der postprandialen Glukose bei Typ-2-Diabetes zusammen mit der Messung von Nüchternglukose und HbA1c gerechtfertigt zu sein.
Patienten, die mit Sulfonylharnstoffen (allein oder in Kombination mit Metformin) behandelt wurden, zeigten eine schlechtere Stoffwechseleinstellung und ausgeprägtere Glukoseexkursionen nach den Mahlzeiten im Vergleich zu Patienten, die mit Diät oder Metformin allein behandelt wurden. Dieses Ergebnis ist nicht überraschend, wenn man bedenkt, dass diese Patienten eine längere Diabetesdauer hatten und sich folglich in einem fortgeschritteneren Stadium der Krankheit befanden. In der Tat hat die UKPDS eindeutig darauf hingewiesen, dass der natürliche Verlauf des Typ-2-Diabetes durch eine fortschreitende Verschlechterung der Blutzuckereinstellung gekennzeichnet ist (1). Unsere Ergebnisse belegen jedoch auch eindeutig, dass die derzeit zur Behandlung von Typ-2-Diabetes eingesetzten Medikamente in den meisten Fällen die Ziele der Diabetesbehandlung verfehlen.
Obwohl sie gebeten wurden, an den Studientagen ihre übliche Diät einzuhalten, ist es möglich, dass die von uns untersuchten ambulanten Patienten in der Diabetes-Klinik ihre Diät besser als üblich eingehalten haben. Dies könnte ihre postprandialen Glukosespitzen gesenkt und die Korrelation zwischen postprandialer Glukose und HbA1c verringert haben. Wir fanden jedoch übereinstimmende Ergebnisse bei ambulanten Patienten, die ihr Glukoseprofil zu Hause ermittelten. Außerdem stellten wir fest, dass die präprandialen Glukosewerte stärker mit dem HbA1c korrelierten als die postprandialen Werte, als wir die Glukoseprofile derjenigen Patienten retrospektiv untersuchten, die regelmäßig Blutzuckermessungen zu Hause durchführten und ihr Glukosetagebuch bei den regelmäßigen Besuchen in der Diabetesklinik Verona vorlegten (M.M., B.E., unveröffentlichte Daten). Diese Probanden hatten mit Sicherheit nicht genauer auf ihre Ernährung geachtet.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Blutzuckermessung bei Typ-2-Diabetes komplexer zu sein scheint als bisher angenommen, da der Nüchtern-Plasmaglukosespiegel ein eher schlechter Index für den Blutzuckerspiegel während des Tages ist. Der HbA1c-Wert scheint nur unzureichende Informationen über den postprandialen Glukosespiegel zu liefern, und er gibt keinen Aufschluss über Glukoseexkursionen während der Mahlzeiten. Ein bemerkenswerter Anteil der Typ-2-Diabetiker hat eine schlechte Glukosekontrolle im Nicht-Nüchtern-Zustand, vor allem in der postprandialen Phase, selbst wenn der HbA1c-Wert zufriedenstellend ist. Diese Patienten könnten von der Verwendung von Medikamenten profitieren, die speziell für ein physiologischeres Insulinprofil nach der Mahlzeit geeignet sind. Eine umfassende und vollständige Beschreibung der Glukosewerte während des Tages sollte sich daher angesichts des damit verbundenen Risikos nicht nur auf die Überwachung der Nüchternglukose und/oder des HbA1c-Wertes stützen, sondern auch auf die Glukosewerte zu anderen Tageszeiten, insbesondere in der postprandialen Phase. Die häusliche Blutzuckermessung scheint geeignet zu sein, diese Anforderung zu erfüllen. Die Kontrolle des postprandialen Blutzuckerspiegels ist wahrscheinlich nützlich, um einen niedrigeren HbA1c-Wert zu erreichen. Eine strengere Kontrolle des postprandialen Blutzuckers könnte auch zu einem besseren Ergebnis bei Typ-2-Diabetes führen. Die Ergebnisse von Interventionsstudien, die sich speziell mit dieser Frage befassen, stehen noch aus.