John B. S. Haldane (1892-1964), bekannter britischer Genetiker, Physiologe und Wissenschaftspopularisator, beschritt neue Wege in der Populationsgenetik und Evolution. Er betonte die Unermesslichkeit der Milchstraße am Nachthimmel und die Tatsache, dass es 400.000 Arten von Käfern, aber nur 8.000 Arten von Säugetieren gibt, und soll gesagt haben: „Wenn man aus dem Studium seiner Schöpfung auf die Natur des Schöpfers schließen könnte, würde es scheinen, dass Gott eine besondere Vorliebe für Sterne und Käfer hat.“ Wenn man die Ausgaben der Zeitschriften der American Society for Microbiology und andere, die in den letzten Jahren veröffentlicht wurden, durchblättert, könnte man zu dem Schluss kommen, dass Mikrobiologen eine besondere Vorliebe für Laktobazillen haben. Allein in der Zeitschrift Applied and Environmental Microbiology sind im Jahr 2003 52 Veröffentlichungen über Laktobazillen (mit „Laktobazillus“ oder „Laktobazillen“ im Titel oder in der Zusammenfassung des Artikels) erschienen. Kein Wunder: Es handelt sich um faszinierende und nützliche Bakterien.
Laktobazillen gehören zu den Milchsäurebakterien, einer weit gefassten Gruppe, die sich durch die Bildung von Milchsäure als einziges oder hauptsächliches Endprodukt des Kohlenhydratstoffwechsels auszeichnet. Die Laktobazillen sind gram-positive, nicht sporenbildende Stäbchen oder Kokkobazillen mit einem G+C-Gehalt von in der Regel unter 50 mol% (22). Derzeit sind achtzig Arten von Laktobazillen bekannt (55). Sie sind streng fermentativ, aerotolerant oder anaerob, sauer oder acidophil und haben einen komplexen Nährstoffbedarf (Kohlenhydrate, Aminosäuren, Peptide, Fettsäureester, Salze, Nukleinsäurederivate, Vitamine). Laktobazillen, die Glukose als Kohlenstoffquelle verwenden, können entweder homofermentativ (mehr als 85 % der Fermentationsprodukte werden als Milchsäure gebildet) oder heterofermentativ (Milchsäure, Kohlendioxid, Ethanol und/oder Essigsäure in äquimolaren Mengen) sein. Die Ernährungsbedürfnisse der Laktobazillen spiegeln sich in ihren Lebensräumen wider, die reich an kohlenhydrathaltigen Substraten sind: Sie finden sich auf Pflanzen oder Material pflanzlichen Ursprungs, in fermentierten oder verdorbenen Lebensmitteln oder in Verbindung mit Tierkörpern (22).
Laktobazillen spielen eine wichtige Rolle bei der Herstellung von Lebensmitteln, die eine Milchsäuregärung erfordern, insbesondere bei Milchprodukten (Joghurt und Käse), fermentiertem Gemüse (Oliven, Pickles und Sauerkraut), fermentiertem Fleisch (Salami) und Sauerteigbrot. Die Verwendung von Laktobazillen in der Lebensmittelindustrie hat eine lange Geschichte, und die Funktionen der Bakterien im industriellen Umfeld sind gut untersucht (28). Über die Laktobazillen, die den Körper von Tieren bewohnen, ist jedoch viel weniger bekannt, obwohl sich Wissenschaftler seit etwa 100 Jahren fast ununterbrochen dafür interessieren.
Elie Metchnikoff (1845-1916), der für seine bahnbrechenden Beschreibungen der Phagozytose einen Nobelpreis erhielt, interessierte sich für den Alterungsprozess. Während sich die moderne Forschung zu diesem Thema auf die Aufrechterhaltung von nicht mutierten DNA-Sequenzen konzentriert, konzentrierte sich Metchnikoff auf die Darmmikrobiota als Quelle der Intoxikation von innen (40, 41). Nach Metchnikoff war die im Dickdarm des Menschen ansässige Bakteriengemeinschaft eine Quelle von Substanzen, die für das Nerven- und Gefäßsystem des Wirts toxisch sind. Diese toxischen Substanzen, die aus dem Darm aufgenommen werden und im Blutkreislauf zirkulieren, tragen zum Alterungsprozess bei. So wurden Darmbakterien als Verursacher der „Autointoxikation“ identifiziert. Die angreifenden Bakterien waren in der Lage, Proteine abzubauen (Fäulnis) und Ammoniak, Amine und Indol freizusetzen, die in entsprechenden Konzentrationen für das menschliche Gewebe giftig waren. Metchnikoff schloss daraus, dass geringe Konzentrationen toxischer bakterieller Produkte der Entgiftung durch die Leber entgehen und in den Blutkreislauf gelangen könnten. Seine Lösung zur Verhinderung einer Autointoxikation war radikal: die chirurgische Entfernung des Dickdarms. Ein weniger beängstigendes und populäreres Mittel war jedoch der Versuch, die Anzahl der Fäulnisbakterien im Darm zu ersetzen oder zu verringern, indem man die Darmmikrobiota mit Bakterienpopulationen anreicherte, die Kohlenhydrate fermentierten und nur eine geringe proteolytische Aktivität aufwiesen. Durch die orale Verabreichung von Kulturen fermentativer Bakterien sollten die „nützlichen“ Bakterien in den Darmtrakt „eingepflanzt“ werden, so der Vorschlag. Als Fermentationsbakterien für diesen Zweck wurden Milchsäure produzierende Bakterien bevorzugt, da beobachtet worden war, dass die natürliche Fermentation von Milch durch diese Mikroben das Wachstum nicht säuretoleranter Bakterien, einschließlich proteolytischer Arten, verhindert. Wenn die Milchsäuregärung die Fäulnis der Milch verhindert, würde sie dann nicht auch im Verdauungstrakt die gleiche Wirkung haben, wenn man geeignete Bakterien verwendet? Osteuropäer, von denen einige offenbar sehr langlebig waren, konsumierten fermentierte Milchprodukte als Teil ihrer täglichen Ernährung (40, 41). Dies wurde als Beweis für die Wirksamkeit gewertet, und die mit dem „bulgarischen Bazillus“ von Metchnikoff fermentierte Milch erlebte in der Folge eine gewisse Popularität in Westeuropa: die Geburtsstunde der Probiotika. Der Begriff „Probiotika“ wurde zunächst von Lilley und Stillwell (34) in einem völlig anderen Zusammenhang geprägt, um Substanzen zu bezeichnen, die von einer Art von Mikroorganismen abgesondert werden und das Wachstum einer anderen Art von Mikroorganismen stimulieren (probiotisch im Gegensatz zu antibiotisch); später wurde der Begriff „Probiotika“ verwendet, um „Organismen und Substanzen zu beschreiben, die zum mikrobiellen Gleichgewicht im Darm beitragen“ (44). Die Definition von Fuller (13), „ein lebendes mikrobielles Nahrungsergänzungsmittel, das sich positiv auf das Wirtstier auswirkt, indem es dessen intestinales Gleichgewicht verbessert“, wurde weithin verwendet. „Lebende Mikroorganismen, die bei Aufnahme einer bestimmten Anzahl von Mikroorganismen einen gesundheitlichen Nutzen haben, der über die allgemeine Ernährung hinausgeht“ wurde vorgeschlagen (20), ebenso wie die Formulierung „Probiotika enthalten mikrobielle Zellen, die den Magen-Darm-Trakt passieren und dabei der Gesundheit des Verbrauchers zugute kommen“ (63). Das gilt auch für die folgenden Angaben: „definierte, lebende Mikroorganismen, die in ausreichender Menge verabreicht werden und dem Wirt eine günstige physiologische Wirkung verleihen“ (49); „lebende Mikroorganismen, die bei Verabreichung in ausreichender Menge dem Wirt einen gesundheitlichen Nutzen verleihen“ (52); und „mikrobielle Zellzubereitungen oder Bestandteile mikrobieller Zellen, die eine günstige Wirkung auf die Gesundheit und das Wohlbefinden des Wirts haben“ (51).
Probiotische Produkte, von denen viele Laktobazillen enthalten, werden von der Molkerei-, Lebensmittel- und „Selbstversorgungs-Gesundheits“-Industrie aktiv beworben und sowohl von Lebensmittelwissenschaftlern als auch von der breiten Öffentlichkeit unkritisch akzeptiert. Die Behauptungen über die Wirksamkeit von Probiotika in Bezug auf den Nutzen für die menschliche Gesundheit beruhen jedoch nicht auf strengen, unvoreingenommenen Bewertungen, wie sie von der US-amerikanischen Food and Drug Administration für pharmazeutische Produkte verlangt werden (60). Mit anderen Worten, diese Behauptungen wurden nicht den üblichen vier Phasen der Wirksamkeitsbewertung unterzogen (47).
Metchnikoffs Ansicht, dass der Verzehr von Bakterienzellen in der Nahrung die Anteile bestimmter Populationen in der Darmmikrobiota verändern würde, übersah eine der mächtigsten Kräfte der Natur: die Homöostase. Vereinfacht ausgedrückt ist die Homöostase die Kraft in der Natur, die dafür sorgt, dass sich zwar alles verändert, aber alles gleich bleibt (2). Die Homöostase von Bakteriengemeinschaften wird durch einen stabilen Zustand repräsentiert, der von den Organismen selbst erzeugt wird. Der Wettbewerb um Nährstoffe und Raum, die Hemmung einer Gruppe durch die Stoffwechselprodukte einer anderen Gruppe sowie Raub und Parasitismus tragen alle zur Regulierung der Populationen in einem bestimmten Verhältnis zueinander bei. Da in einer regulierten Bakteriengemeinschaft alle ökologischen Nischen besetzt sind, ist es für allochthone (an einem anderen Ort entstandene) Mikroben, die zufällig oder absichtlich in ein Ökosystem eingeführt werden, äußerst schwierig, sich zu etablieren. Dieses Phänomen wird als „kompetitiver Ausschluss“ bezeichnet (2). Die neu eingeführten Bakterien haben keine Möglichkeit, ihren Lebensunterhalt im Ökosystem zu verdienen, da alle möglichen Nischen bereits besetzt sind. Die Zusammensetzung der menschlichen Darmmikrobiota weist, wie die Untersuchung von Stuhlproben zeigt, eine bemerkenswerte Stabilität auf (58, 69). Der genetische Fingerabdruck (denaturierende Gradientengel-Elektrophorese-Profile) dieser bakteriellen Gemeinschaft blieb in Proben, die im Rahmen von Langzeitstudien gesammelt wurden, sogar über 18 Monate hinweg konstant (63). Bei vielen der untersuchten Menschen ging diese Stabilität über Gattungen und Arten hinaus, sogar bis auf die Ebene der Bakterienstämme (30, 37). Der Ausschluss von Konkurrenz ist für die Einführung von probiotischen Bakterien in den Darm von Bedeutung. Diese Bakterienzellen sind allochthon in der bakteriellen Gemeinschaft des Darms, und wie in mehreren Studien gezeigt wurde, haben sie nur eine vorübergehende Existenz im Ökosystem des Darms (1, 11, 54, 57, 63). In einer Studie wurde beispielsweise Lactobacillus rhamnosus DR20 über einen Zeitraum von 6 Monaten täglich in Milch an menschliche Probanden verabreicht (63). Der probiotische Stamm wurde nur dann nachgewiesen, wenn das probiotische Produkt weiterhin konsumiert wurde. Sobald der Verzehr des probiotischen Produkts eingestellt wurde, wurden die Bakterien mit dem Stuhl ausgeschieden. Außerdem waren die Mengen des probiotischen Stammes relativ gering (105 bis 106 Organismen pro Gramm Kot), und er wurde nur unregelmäßig in Proben von etwa 40 % der Probanden nachgewiesen, die bereits eine stabile Lactobacillus-Population in ihrem Darm hatten. Die übrigen Probanden hatten keine stabilen Lactobacillus-Populationen, und der probiotische Stamm konnte in allen ihren Stuhlproben während des Zeitraums des Probiotika-Konsums nachgewiesen werden, da die probiotischen Zellen nicht von den ansässigen Lactobacillen überlagert wurden.
Allochthone Lactobacillen werden häufig in das Ökosystem des Darms eingeführt, da sie in der Natur allgegenwärtig sind. Sie sind Teil der Mikrobiota vieler Lebensmittel, und diese aus der Nahrung stammenden Lactobacillus-Arten können vorübergehend und unvorhersehbar in menschlichen Fäkalien nachgewiesen werden (7, 66). Im Gegensatz dazu beherbergt, wie bereits erwähnt, ein Teil der menschlichen Bevölkerung autochthone (d. h. dort gebildete) Laktobazillen (63). Das Konzept der Autochthonie wurde erstmals von Dubos und Kollegen (9) in Bezug auf das Ökosystem des Darms postuliert und anschließend von Dwayne Savage definiert: „Autochthone Mikroorganismen werden als einheimische Mikroorganismen charakterisiert, die bestimmte Regionen des Verdauungstrakts früh im Leben besiedeln, sich bald nach der Besiedlung auf hohe Populationsniveaus vermehren und während des gesamten Lebens gesunder, gut ernährter Tiere auf diesen Niveaus bleiben. Autochthone Mikroorganismen sollten im Wesentlichen in allen Individuen einer bestimmten Tierart zu finden sein, unabhängig von ihrem geografischen Standort“ (56).
Als Ergebnis weiterer Überlegungen zu den Beobachtungen, die in jüngsten Studien zur Ökologie von Lactobacillus gemacht wurden, könnte die folgende prägnante Definition vorgeschlagen werden: „Eine autochthone Spezies ist langfristig mit einer bestimmten Wirtsspezies assoziiert, bildet eine stabile Population von charakteristischer Größe in einer bestimmten Region des Darms und hat eine nachweisbare ökologische Funktion.“ Diese Definition kann als Arbeitshypothese und Grundlage für weitere Diskussionen betrachtet werden.
Autochthone Lactobacillus-Arten lassen sich bei Masthähnchen, die unter kommerziellen Bedingungen aufgezogen werden, eindeutig identifizieren (19, 31). Die Laktobazillen siedeln sich bald nach dem Schlüpfen in den Kulturen der Vögel an und persistieren trotz der üblichen Verabreichung von antimikrobiellen Medikamenten im Geflügelfutter während des gesamten Lebens des Wirts (langfristige Assoziation mit einer bestimmten Wirtsart). Zumindest einige Lactobacillus-Stämme heften sich an das Epithel des Kropfes und vermehren sich, um einen Biofilm zu bilden. Die Stoffwechselaktivitäten der Laktobazillen, die auf diese Weise persistieren, beeinflussen den pH-Wert der Verdauungsflüssigkeit, was wiederum die Vermehrung von Enterobakterien hemmt (nachweisbare ökologische Funktion) (14). Die von dieser Stelle abgeschiedenen Lactobacillus-Zellen bilden ein Inokulum für den Verdauungstrakt, der dann im gesamten restlichen Darm reich an Lactobacillen ist (stabile Populationen von charakteristischer Größe) (14, 31). Ein Großteil der Mikrobiota des Ilealinhalts besteht beispielsweise aus Laktobazillen (35). Darüber hinaus ist eine Artensukzession innerhalb der gesamten Lactobacillus-Population des Hühnerdarms nachweisbar. Während Mitglieder der Lactobacillus acidophilus-Gruppe und Lactobacillus reuteri frühe Besiedler sind, wird Lactobacillus salivarius durchweg nur bei älteren Vögeln nachgewiesen (19, 31). Es wäre faszinierend, den Mechanismus dieser Sukzession zu untersuchen, denn es hat den Anschein, dass eine vorherige Konditionierung des Lebensraums durch andere Laktobazillen oder durch Veränderungen in der Physiologie oder der Nahrungszusammensetzung der Hühner erforderlich ist, damit sich L. salivarius im Vogeldarm etablieren und dort überleben kann. Eine ähnliche Lactobacillus-Sukzession findet im Kropf und im Ileum statt, was darauf hindeutet, dass die Besiedlung des Kropfes die Zusammensetzung der Mikrobiota der ilealen Digesta in Bezug auf die Lactobacillus-Population bestimmt.
L. reuteri ist im Nagetierdarm autochthon, was dadurch belegt wird, dass er dort in mehreren Studien nachgewiesen wurde; er haftet am nichtsekretorischen Epithel des Vormagens und bildet so einen Biofilm; er persistiert lebenslang in konstanten Populationsniveaus im Darm von ehemals Lactobacillus-freien Mäusen, denen einmalig eine Reinkultur über den Mund eingeimpft wurde; und er beeinflusst die Biochemie des Dünndarms (23, 38, 42, 64, 67). L. reuteri und das Darmökosystem von Mäusen bieten daher ein hervorragendes Paradigma für die Untersuchung der molekularen Grundlagen der Autochthonie. In den letzten zehn Jahren wurden Promotor-Trapping-Technologien entwickelt, um die Beschränkungen von In-vitro-Modellen für die Untersuchung von Merkmalen zu überwinden, die die ökologische Leistung in komplexen Ökosystemen verbessern. So wurde beispielsweise die In-vivo-Expressionstechnologie (IVET) von Mahan und Mitarbeitern entwickelt, um die Genexpression durch Salmonella enterica serovar Typhimurium während der Infektion von Mäusen zu untersuchen (36). Die IVET wurde auch zur Identifizierung von in vivo-induzierten (ivi) Genen für eine Reihe anderer Krankheitserreger eingesetzt, und Mutationen in einer Untergruppe dieser ivi-Gene führten zu einer Verringerung der Virulenz (46). Das IVET hat vor kurzem Gene des L. reuteri-Stammes 100-23 identifiziert, die spezifisch im Darm von Mäusen induziert werden (65). Es wurde ein plasmidbasiertes System konstruiert, das ′ermGT (das Lincomycin-Resistenz verleiht) als primäres Reportergen zur Auswahl von Promotoren enthält, die im Darm von mit Lincomycin behandelten Mäusen aktiv sind. Ein zweites Reportergen, ′bglM (das für beta-Glucanase kodiert), ermöglichte die Unterscheidung zwischen konstitutiven und in vivo-induzierbaren Promotoren. Die Anwendung des IVET-Systems mit L. reuteri und ehemals Lactobacillus-freien Mäusen ergab drei Gene, die spezifisch während der Kolonisierung induziert werden. Es wurden Sequenzen mit Homologien zu Xylose-Isomerase (xylA) und Methioninsulfoxid-Reduktase (msrB) entdeckt. Der dritte Locus wies eine Homologie zu einem Protein mit unbekannter Funktion auf. Xylose ist ein aus Pflanzen gewonnener Zucker, der häufig in Stroh und Kleie vorkommt und über die Nahrung in den Darm gelangt. Xylose im Darm könnte durch die Hydrolyse von Xylanen und Pektinen durch andere Mitglieder der Darmmikrobiota gewonnen werden. Die selektive Expression von Xylose-Isomerase deutet darauf hin, dass L. reuteri 100-23 seinen Energiebedarf im Darm zumindest teilweise durch die Fermentation von Xylose oder Isoprimeverose (dem Hauptbestandteil von Xyloglucanen) deckt (4). Methioninsulfoxid-Reduktase ist ein Reparaturenzym, das Bakterien vor oxidativen Schäden durch reaktive Stickstoff- und Sauerstoffzwischenprodukte schützt. Stickstoffmonoxid wird von Epithelzellen des Ileums und des Dickdarms produziert und fungiert möglicherweise als oxidative Barriere, die die intestinale Homöostase aufrechterhält, die Verlagerung von Bakterien reduziert und ein Mittel zur Abwehr von Krankheitserregern darstellt (25, 50). Diese bahnbrechende IVET-Studie zeigte den Nutzen der Technologie bei der Untersuchung der molekularen Grundlagen der Autochthonie und identifizierte bakterielle Eigenschaften, die für die Persistenz von L. reuteri im Darm wesentlich sein könnten (65). In der Tat spricht nun vieles dafür, Genomvergleiche zwischen L. reuteri 100-23 und einem Stamm derselben Spezies durchzuführen, der den Mäusedarm nicht besiedelt. Der Stamm 100-23 verfügt eindeutig über Eigenschaften, die es ihm ermöglichen, einen Biofilm zu bilden und auf den Epithelien des Vormagens von Mäusen zu persistieren. Außerdem kann dieser Stamm genetisch manipuliert werden und exprimiert heterologe Gene, die in vitro (durch Elektrotransformation) oder durch horizontalen Gentransfer in das Darmökosystem eingeführt wurden (24, 38). Genomische Vergleiche von L. reuteri-Stämmen in Bezug auf die ökologischen Phänomene, mit denen sie im Mäusedarm assoziiert sind, könnten die molekularen Grundlagen der Autochthonie aufdecken.
Einige Mikrobiologen haben gehofft, dass Laktobazillen gentechnisch so verändert werden könnten, dass ihre Zellen Substanzen von biotechnologischem und vielleicht therapeutischem Wert produzieren würden. Anstatt diese rekombinanten Bakterien in industriellen Fermentern zu verwenden, wollte man die Bakterienzellen im Darm als In-situ-Fabriken nutzen, die eine bioaktive Substanz an eine bestimmte Region des Darms abgeben (39). Diese Arbeiten wurden durch die Verwendung allochthoner Laktobazillenarten beeinträchtigt, was zu geringen Fortschritten bei der Erreichung des Gesamtziels führte. Die Erkennung autochthoner Arten, die mit verschiedenen tierischen Wirten assoziiert sind, macht es wahrscheinlicher, dass rekombinante Laktobazillen hergestellt werden können, die zumindest eine gewisse Wahrscheinlichkeit haben, im Darm zu metabolisieren und vielleicht zu überleben. Die Arbeit von Lee und Kollegen, bei der rekombinante vaginale Laktobazillen entwickelt wurden, die die ersten beiden Domänen des menschlichen CD4 synthetisieren und sezernieren, und bei der in vitro gezeigt wurde, dass sie die Infektion von Zielzellen durch das humane Immundefizienzvirus kompetitiv blockieren, ist ein gutes Beispiel für einen rationalen Ansatz für diese Art von Forschung (5). Obwohl in diesen Experimenten eine autochthone Lactobacillus-Spezies verwendet wurde, bleibt es spekulativ, ob die rekombinanten Bakterien die Fähigkeit haben, nach der Instillation in die Vagina zu persistieren.
Die Interaktionen von Lactobacillen mit ihren Wirten und ihre Auswirkungen auf die Wirtseigenschaften faszinieren Mikrobiologen nach wie vor (59). Hinweise auf die Einflüsse von Bakterien auf den Säugetierwirt wurden durch Vergleiche der biochemischen und physiologischen Eigenschaften von keimfreien und konventionellen Mäusen gewonnen, aber vergleichende Forschung dieser Art kann jetzt auf einem anspruchsvollen Niveau durchgeführt werden, da die Genomsequenzierung von Tieren und die damit verbundene Herstellung von DNA-Mikroarrays, die Sequenzen enthalten, die für das gesamte Genom des Tieres repräsentativ sind, auf den Markt gekommen sind. Das Potenzial, mit diesem Ansatz spannende Erkenntnisse über mechanistische Einflüsse der Mikrobiota auf den Wirt zu gewinnen, wurde durch die Pionierarbeit von Hooper und Kollegen demonstriert, die die Auswirkungen der Besiedlung ehemals keimfreier Mäuse durch Bacteroides thetaiotaomicron untersuchten (26). Monoassoziationsexperimente mit ehemals keimfreien Mäusen sind jedoch nicht repräsentativ für das, was im natürlichen Ökosystem geschieht. Ein einziger Bakterienstamm, der den Darm eines Gnotobioten besiedelt, erreicht in der Regel ein viel höheres Populationsniveau als in einem konventionellen Tier, wo die Mikrobe mit den anderen Mitgliedern der Mikrobiota in starkem Wettbewerb steht. Auch physiologische Unterschiede zwischen keimfreien und konventionellen Tieren können die Besiedlungsmuster beeinflussen. Der Auswascheffekt der Dünndarmmotilität beschränkt die Bakterien auf das statischere terminale Ileum oder den Dickdarm konventioneller Tiere, aber diese Einschränkung verschwindet beim monoassoziierten Tier aufgrund der langsameren Peristaltik, die für den gnotobiotischen Wirt charakteristisch ist (18). Darüber hinaus könnte im komplexen konventionellen Ökosystem die Auf- oder Abregulierung der Wirtsgenexpression, die durch die Anwesenheit einer Bakterienart ausgelöst wird, durch den Einfluss einer anderen Art wieder aufgehoben werden (26). Eine ökologischere Betrachtungsweise würde daher dafür sprechen, den additiven Ansatz (keimfreies Tier plus Bakterienart) aufzugeben und einen subtraktiven Ansatz (konventionelles Tier minus Bakterienart) zu wählen. Mäuse, denen Laktobazillen fehlen, die aber von einer komplexen Mikrobiota besiedelt sind, die funktionell der von konventionellen Mäusen entspricht, wurden hergestellt und scheinen das ideale Modell zu sein, um die Auswirkungen sowohl allochthoner als auch autochthoner Laktobazillen auf die Regulierung der Expression von Wirtsgenen zu bestimmen (61).
Aus pragmatischer Sicht ist die Auswirkung des Laktobazillen-Stoffwechsels auf die Ernährung und Physiologie von Nutztieren ein wichtiger Untersuchungsgegenstand. Obwohl dem Futter von Nutztieren seit mehreren Jahrzehnten antimikrobielle Mittel zugesetzt werden, ist der genaue Mechanismus, durch den die Wachstumsrate des Tieres erhöht und die Futterverwertung verbessert wird, unbekannt. Feighner und Dashkevicz berichteten, dass die antimikrobielle Ergänzung des Futters von Masthühnern zu einer verringerten Gallensalzhydrolase-Aktivität in der Ilea der Tiere führte (12). Dies könnte eine besonders wichtige Beobachtung gewesen sein, da zumindest unter den Mitgliedern der Darmmikrobiota von Mäusen Laktobazillen für einen Großteil dieser Enzymaktivität verantwortlich sind (62, 64). Gallensalzhydrolasen katalysieren die Abspaltung einer Aminosäure aus dem Steroidkern konjugierter Gallensalze. Es ist nicht klar, warum Laktobazillen ein Enzym mit dieser Eigenschaft produzieren, da sie durch den Dekonjugationsprozess energetisch nicht profitieren würden, aber es könnte sich um eine wesentliche Eigenschaft handeln, die es den Bakterien ermöglicht, den Transit durch den Dünndarm zu überleben, in den relativ hohe Konzentrationen konjugierter Gallensäuren freigesetzt werden (8). Die dekonjugierende Aktivität der Laktobazillen könnte für den Wirt wichtig sein, da dekonjugierte Gallensalze bei der Emulgierung von Nahrungsfetten und der Mizellenbildung weniger wirksam sind. Die Gallensalzhydrolaseaktivität der Laktobazillen im Dünndarm könnte also die Lipidverdauung und -absorption durch den Wirt beeinträchtigen und sich auf die Geflügel- und Schweineindustrie auswirken, wo schnelles Wachstum und effiziente Futterverwertung für die Rentabilität erforderlich sind. In letzter Zeit wurde der Phylogenie der Darmmikrobiota viel Aufmerksamkeit gewidmet, aber nur wenig der mikrobiellen Physiologie komplexer Bakteriengemeinschaften oder ihrer einzelnen Komponenten (16, 17, 32, 33, 35, 68). Es ist an der Zeit, dieses Ungleichgewicht zu korrigieren. Laktobazillen könnten als Modellbakterien für solche physiologischen Studien dienen, da ihre Beziehung zum Nutztierwirt (Hühner, Schweine) viel besser definiert ist als die anderer Mitglieder der Mikrobiota (3, 14, 19).
Ein großer Teil der Immunzellen des Körpers ist mit dem Darm verbunden. Beim gesunden Wirt wird die Anwesenheit der Mikrobiota vom Immunsystem toleriert, obwohl die beteiligten Mechanismen nicht genau bekannt sind (10). Dennoch kann auf eine Toleranz gegenüber der Mikrobiota geschlossen werden, da menschliche Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen und Versuchstiere mit gestörtem Immunsystem an chronischen, immunvermittelten Entzündungen der Darmschleimhaut leiden (45, 53). Vieles deutet darauf hin, dass die Mikrobiota der Treibstoff für diese schwelende Entzündung ist. Die Beziehung zwischen autochthonen Mikroben und dem Immunsystem gesunder Tiere muss daher auf Toleranz beruhen und muss mechanistisch untersucht werden. Die Beziehung zwischen allochthonen Mikroben und dem Immunsystem ist vermutlich ganz anders, zumindest anfangs, weil das Immunsystem bei jedem Zusammentreffen mit einem anderen Bakterienstamm neue Antigenkomplexe erfährt. Kontinuierliche enge Begegnungen mit demselben Stamm, sei es zufällig (Lebensmittelmikrobiota) oder absichtlich (Probiotika), könnten, so nimmt man an, schließlich zu einer Toleranz führen. Es hat sich gezeigt, dass Laktobazillen Reaktionen von Immunzellen hervorrufen, aber in den meisten Forschungsberichten wurde nicht nachgewiesen, welche natürlichen Folgen solche Reaktionen für den Wirt haben, wenn sie in vivo auftreten (6, 21, 27, 43). Insbesondere gibt es keine Messungen der Auswirkungen von Laktobazillen auf das Immunsystem gesunder Menschen in der Gemeinschaft im Hinblick auf die Krankheitsresistenz, abgesehen von vorläufigen Studien über die Prävalenz von Durchfall in Hochrisikogruppen (48). Probiotika scheinen zwar die Zusammensetzung der Darmmikrobiota nicht wesentlich zu verändern, könnten aber eine Rolle bei der Beeinflussung des Immunsystems im Zusammenhang mit bestimmten Krankheiten spielen, die eine immunologische Ätiologie haben, wie entzündliche Darmerkrankungen und Allergien. Es ist anzumerken, dass es sich bei den aufregenden Berichten, die in dieser Hinsicht erschienen sind, um Berichte über kleine Studien handelt, die von einzelnen Forschergruppen stammen (15, 29). Wenn es um medizinische Ergebnisse geht, bedarf es großer, umfassender Studien zum Nachweis der Wirksamkeit in sehr genau definierten Patientengruppen an verschiedenen geografischen Standorten mit unterschiedlichen ethnischen und kulturellen Werten.
Laktobazillen bieten Mikrobiologen zweifellos aufregende Forschungsperspektiven, sowohl für biomedizinische Anwendungen als auch für den Erwerb grundlegender Kenntnisse darüber, wie Bakterienzellen im Ökosystem Darm funktionieren. Als Modell-Darmbakterien können sie Aufschluss über die molekularen Mechanismen geben, die Autochthonie definieren, und zum Verständnis der bakteriellen Physiologie in Bezug auf das Wohlergehen des Wirts beitragen. Aus diesen Gründen werden Laktobazillen auch in Zukunft die Lieblinge vieler Mikrobiologen bleiben.