Zeitgenössischen Schätzungen zufolge leidet jeder sechste Mensch in Nordamerika an einer chronischen Nierenerkrankung,1ein Zustand, der sich im Laufe der Zeit verschlechtern kann und die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Überwachung signalisiert.Wenn wir wissen, welcher Patient mit chronischer Nierenerkrankung ein Risiko für eine Nierenerkrankung im Endstadium oder den Tod hat, können wir feststellen, wer eine intensive Überwachung oder Intervention benötigt.
Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), das klassische Maß für die Nierenfunktion, beschreibt die Plasmamenge, die pro Zeiteinheit von einem endogenen oder exogenen Marker, der von den Glomeruli gefiltert wird, ausgeschieden wird. Die direkte Messung der endogenen Clearance ist schwierig, da sie die zeitlich abgestimmte Entnahme von Urinproben und begleitende Bluttests erfordert, bei denen ein endogener Marker, wie z. B. Kreatinin, gemessen wird. Bei der Messung der Clearance einer exogenen Substanz, die intravenös infundiert wird, ist es erforderlich, die Substanz in Blut- und Urinproben zu messen, nachdem ein Steady-State-Niveau erreicht wurde, eine Verschwindungskurve aus seriellen Blutproben nach der Injektion der Substanz zu berechnen oder Blut- und Infusatspiegel zu messen. Die direkte Messung der GFR ist daher zeitaufwändig, arbeitsintensiv und kostspielig.
Als Alternative wurden verschiedene Methoden zur Schätzung der GFR entwickelt.2-5 Das National Kidney Disease Education Program hat die Verwendung der geschätzten GFR (eGFR) anstelle der Messung des Serumkreatinins allein empfohlen. Bis vor kurzem basierten die Schätzmethoden auf dem Serumkreatinin als Indikator für die Nierenfunktion. Da Kreatinin jedoch auch von der Ernährung, der Muskelmasse bzw. dem Muskelabbau und der tubulären Sekretion beeinflusst wird, ist es nicht ideal, und es wurde eine Vielzahl von Schätzgleichungen verwendet. In jüngster Zeit hat Cystatin C, ein nicht glykosyliertes Protein, das aus 120 Aminosäureresten besteht und von CST3 kodiert wird, als alternativer Marker an Bedeutung gewonnen.6 Cystatin C wird von praktisch allen kernhaltigen Zellen synthetisiert und mit einer nahezu konstanten Rate sezerniert.6 Aufgrund seiner Größe von 13 kDa wird Cystatin C von den Glomeruli frei gefiltert. Im Gegensatz zu Kreatinin wird Cystatin C nicht mit dem Urin ausgeschieden, sondern im proximalen Tubulus verstoffwechselt, so dass keine zeitlich begrenzten Urinsammlungen erforderlich sind. Cystatin C ist besonders nützlich für die Einschätzung der Nierenfunktion, wenn die Kreatininproduktion variabel oder unvorhersehbar ist. Bei einigen Patienten (z. B. bei Patienten mit Muskelschwund oder chronischen Erkrankungen, älteren Menschen, Frauen oder Vegetariern) kann der Serumkreatininwert niedrig sein, obwohl die tatsächliche GFR beeinträchtigt ist. Im Gegensatz dazu kann bei anderen Patienten der Serumkreatininwert hoch sein, während die tatsächliche GFR normal ist (z. B. bei Patienten mit afrikanischer Abstammung, einem muskulösen Körperhabitus oder einer proteinreichen Ernährung).
Zwei wichtige Fortschritte haben das Verständnis von Cystatin C als Biomarker für Nierenerkrankungen verbessert.7 Erstens gibt es jetzt internationale Laborreferenzstandards für Cystatin C, was wichtig ist, wenn mehrere Labors Tests durchführen. Zweitens hat die Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) genaue Gleichungen zur Schätzung der GFR entwickelt, insbesondere die CKD-EPI-Cystatin-C-Gleichung 2012 und die CKD-EPI-Kreatinin-Cystatin-C-Gleichung 2012. Die Entwicklung dieser Gleichungen stellt einen Fortschritt gegenüber der CKD-EPI-Kreatinin-Gleichung von 2009 dar, die ihrerseits präziser ist als die in der Modification of Diet in Renal Disease-Studie verwendete Gleichung, insbesondere bei erhöhten GFR-Werten. Mit diesen Gleichungen ist es nun möglich, die Klassifizierung und den Nutzen der Gleichungen für jede Methode zur Berechnung der eGFR zu vergleichen.
In dieser Ausgabe des Journals beschreiben Shlipak et al.8 eine Meta-Analyse von individuellen Patientendaten aus 11 allgemeinen Bevölkerungsstudien und 5 Studien mit Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, um aktuelle eGFR-Techniken und ihre Assoziationen mit Sterberaten, Tod durch kardiovaskuläre Ursachen und Nierenerkrankungen im Endstadium zu vergleichen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Cystatin-C-basierte Berechnung der eGFR einige Vorteile bietet, indem 42 % der Studienteilnehmer mit einer Kreatinin-basierten eGFR von 45 bis 59 ml pro Minute pro 1,73 m2 neu klassifiziert werden, die meisten von ihnen in weniger besorgniserregende Stadien der Nierenerkrankung. Eine solche Neueinstufung ermöglichte eine genauere Vorhersage der Ergebnisse und würde zweifellos die Teilnehmer beruhigen, die als weniger schwer oder gar nicht nierenkrank eingestuft wurden. Nur 14 % der Teilnehmer mit einer kreatininbasierten eGFR von 60 bis 89 ml pro Minute pro 1,73 m2 wurden durch die Messung von Cystatin C als schwerer erkrankt eingestuft.
Die Teilnehmer an den von Shlipak et al. untersuchten Studien waren überwiegend weiß oder schwarz. Daher können die Ergebnisse nur durch Extrapolation auf asiatische oder hispanische Patienten übertragen werden. Außerdem hatten nur 9 % der Patienten in der Studienkohorte mit chronischer Nierenerkrankung Diabetes, eine wichtige Einschränkung der Studie. Darüber hinaus werden noch Informationen über die Verwendung von Cystatin C während der Schwangerschaft, nach einer Nierentransplantation und bei pädiatrischen Patienten benötigt.
Die Umsetzung der Ergebnisse von Shlipak et al. in die Praxis erfordert den Zugang zu Labors, die routinemäßig Cystatin C messen (im Vergleich zu internationalen Standards), und die Berechnung der Cystatin C-basierten eGFR unter Verwendung der CKD-EPI-Cystatin C-Gleichung von 2012. Leitlinien für die Behandlung von chronischen Nierenerkrankungen, die von der Arbeitsgruppe der 2012 Kidney Disease: Improving GlobalOutcomes (KDIGO)-Stiftung erstellt wurden, empfehlen die Verwendung einer Cystatin C-basierten eGFR bei Patienten mit Nierenfunktionsbereichen, in denen die Kreatinin-basierte eGFR eine verminderte Genauigkeit aufweist.9,10 Die Leitlinien empfehlen die Messung von Cystatin C bei Patienten mit einer Kreatinin-basierten eGFR von 45 bis 60 ml pro Minute pro 1,73 m2 Körperoberfläche, die jedoch keine anderen Manifestationen einer chronischen Nierenerkrankung, wie z. B. eine Mikroalbuminurie, aufweisen. Die zunehmende Verwendung der Cystatin-C-Bestimmung bei solchen Patienten und die aktuellen Ergebnisse von Shlipak et al. werden die klinischen Labors wahrscheinlich dazu veranlassen, diesen Nieren-Biomarker einzubeziehen. Künftige Studien werden erforderlich sein, um die Rolle von Cystatin C bei Patienten mit einer Kreatinin-basierten eGFR von 60 bis 74 ml pro Minute pro 1,73 m2 zu definieren, die keine anderen Manifestationen einer chronischen Nierenerkrankung haben, aber an Begleiterkrankungen wie Diabetes, Herzinsuffizienz oder Bluthochdruck leiden.
Warum ist die Technik zur Bestimmung der eGFR wichtig? In der Studie von Shlipaket al., hatten die 42 % der Personen mit einer Kreatinin-basierten eGFR von 45 bis 59 ml pro Minute pro 1,73 m2, die eine Cystatin-C-basierte eGFR von mehr als 60 ml pro Minute pro 1,73 m2 aufwiesen, ein um 34 % verringertes relatives Risiko, an einer beliebigen Ursache zu sterben, verglichen mit Personen, bei denen die eGFR nicht neu klassifiziert wurde.Dies ist wichtig, weil frühere Prognosestudien, die sich mit der Sterblichkeit befassten, in der Regel eine größere Anzahl älterer Teilnehmer mit chronischen Krankheiten einschlossen, die die Kreatinin-basierte eGFR weniger zuverlässig machen als die Cystatin-C-basierte eGFR. Daher zeigt die Studie von Shlipak et al. tatsächlich, dass die Cystatin-C-basierte eGFR das beste Mittel zur Vorhersage von Sterberaten und Erkrankungen im Endstadium in verschiedenen Populationen bietet.