Warum altern wir? Wann beginnen wir zu altern? Was ist der Alterungsmarker? Gibt es eine Grenze dafür, wie alt wir werden können? Über diese Fragen hat die Menschheit in den letzten paar hundert Jahren oft nachgedacht. Doch trotz der jüngsten Fortschritte in der Molekularbiologie und Genetik sind die Geheimnisse, die die menschliche Lebensspanne bestimmen, noch nicht entschlüsselt.
Es wurden viele Theorien vorgeschlagen, um den Alterungsprozess zu erklären, aber keine von ihnen scheint völlig zufriedenstellend zu sein (1). Die traditionellen Alterungstheorien gehen davon aus, dass das Altern keine Anpassung oder genetisch programmiert ist. Die modernen biologischen Theorien des Alterns beim Menschen lassen sich in zwei Hauptkategorien einteilen: programmierte Theorien und Theorien über Schäden oder Fehler. Die programmierten Theorien gehen davon aus, dass das Altern einem biologischen Zeitplan folgt, vielleicht einer Fortsetzung des Zeitplans, der das Wachstum und die Entwicklung in der Kindheit regelt. Diese Regulierung würde von Veränderungen in der Genexpression abhängen, die sich auf die Systeme auswirken, die für die Instandhaltung, Reparatur und Abwehrreaktionen zuständig sind. Die Schadens- oder Fehlertheorien betonen die Angriffe der Umwelt auf lebende Organismen, die kumulative Schäden auf verschiedenen Ebenen als Ursache des Alterns hervorrufen.
Die programmierte Theorie hat drei Unterkategorien: 1) Programmierte Langlebigkeit. Das Altern ist das Ergebnis eines sequentiellen Ein- und Ausschaltens bestimmter Gene, wobei die Seneszenz als der Zeitpunkt definiert wird, an dem sich altersbedingte Defizite manifestieren. Dr. Davidovic et al. erörtern die Rolle der genetischen Instabilität bei der Alterung und die Dynamik des Alterungsprozesses (1). 2) Endokrine Theorie. Die biologischen Uhren werden durch Hormone gesteuert, um das Tempo des Alterns zu kontrollieren. Jüngste Studien bestätigen, dass das Altern hormonell gesteuert wird und dass der evolutionär konservierte Insulin/IGF-1-Signalweg (IIS) eine Schlüsselrolle bei der hormonellen Steuerung des Alterns spielt. Dr. van Heemst erörtert den möglichen Mechanismus, der IIS und dem Alterungsprozess zugrunde liegt(2). 3) Immunologische Theorie. Das Immunsystem ist darauf programmiert, mit der Zeit abzunehmen, was zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionskrankheiten und damit zu Alterung und Tod führt. Es ist gut dokumentiert, dass die Wirksamkeit des Immunsystems in der Pubertät ihren Höhepunkt erreicht und danach mit zunehmendem Alter allmählich abnimmt. So verlieren beispielsweise mit zunehmendem Alter die Antikörper ihre Wirksamkeit, und der Körper kann weniger neue Krankheiten wirksam bekämpfen, was zu Zellstress und schließlich zum Tod führt (3). Tatsächlich wird eine gestörte Immunantwort mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Entzündungen, Alzheimer und Krebs in Verbindung gebracht. Obwohl nicht für alle diese schädlichen Folgen direkte kausale Zusammenhänge nachgewiesen werden konnten, wurde das Immunsystem zumindest indirekt damit in Verbindung gebracht (4).
Die Schadens- oder Fehlertheorie umfasst 1) die Theorie der Abnutzung und des Verschleißes. Zellen und Gewebe haben lebenswichtige Teile, die sich abnutzen, was zur Alterung führt. Wie die Komponenten eines alternden Autos verschleißen auch Teile des Körpers durch wiederholten Gebrauch, was sie und dann den Körper tötet. Die Abnutzungstheorie des Alterns wurde erstmals 1882 von Dr. August Weismann, einem deutschen Biologen, vorgestellt und klingt für viele Menschen auch heute noch völlig einleuchtend, da dies mit den meisten vertrauten Dingen um sie herum geschieht. 2) Theorie der Lebensrate. Je höher der Sauerstoff-Grundumsatz eines Organismus ist, desto kürzer ist seine Lebensspanne (5). Dr. Rollo schlägt eine modifizierte Version von Pearls Theorie der Lebensrate vor, die den fest verdrahteten Antagonismus von Wachstum (TOR) und Stressresistenz (FOXO) betont (7). 3) Vernetzungs-Theorie. Die Vernetzungs-Theorie des Alterns wurde 1942 von Johan Bjorksten vorgeschlagen (8). Nach dieser Theorie schädigt eine Anhäufung von vernetzten Proteinen Zellen und Gewebe und verlangsamt die körperlichen Prozesse, was zu einer Alterung führt. Neuere Studien zeigen, dass Vernetzungsreaktionen an den altersbedingten Veränderungen der untersuchten Proteine beteiligt sind (9). 4) Die Theorie der freien Radikale. Diese Theorie, die erstmals 1954 von Dr. Gerschman vorgestellt und von Dr. Denham Harman (10, 11) weiterentwickelt wurde, besagt, dass Superoxide und andere freie Radikale die makromolekularen Komponenten der Zelle schädigen, was zu einer Akkumulation von Schäden führt, die die Zellen und schließlich auch die Organe außer Funktion setzen. Die Makromoleküle wie Nukleinsäuren, Lipide, Zucker und Proteine sind anfällig für den Angriff freier Radikale. Nukleinsäuren können zusätzliche Basen- oder Zuckergruppen erhalten, Einzel- und Doppelstrangbrüche im Rückgrat und Querverbindungen zu anderen Molekülen. Der Körper verfügt über einige natürliche Antioxidantien in Form von Enzymen, die dazu beitragen, die gefährliche Anhäufung dieser freien Radikale einzudämmen, ohne die die Zelltodrate stark ansteigen und die Lebenserwartung sinken würde. Diese Theorie wurde durch Experimente untermauert, bei denen Nagetiere, die mit Antioxidantien gefüttert wurden, eine höhere durchschnittliche Lebenserwartung erreichten. Gegenwärtig gibt es jedoch einige experimentelle Ergebnisse, die mit diesem frühen Vorschlag nicht übereinstimmen. Die Übersichtsarbeit von Igor Afanas’ev zeigt, dass die Signalisierung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) wahrscheinlich der wichtigste Enzym/Gen-Weg ist, der für die Entwicklung der Zellseneszenz und des Alterns des Organismus verantwortlich ist, und dass die ROS-Signalisierung als Weiterentwicklung der Theorie der freien Radikale des Alterns betrachtet werden könnte (12). 5) Die Theorie der somatischen DNA-Schäden. In den Zellen lebender Organismen treten ständig DNA-Schäden auf. Während die meisten dieser Schäden repariert werden, häufen sich einige an, da die DNA-Polymerasen und andere Reparaturmechanismen Defekte nicht so schnell korrigieren können, wie sie offenbar entstehen. Insbesondere gibt es Hinweise auf eine Anhäufung von DNA-Schäden in sich nicht teilenden Zellen von Säugetieren. Genetische Mutationen treten auf und häufen sich mit zunehmendem Alter, was zu Zellverschlechterung und Fehlfunktionen führt. Insbesondere Schäden an der mitochondrialen DNA können zu mitochondrialer Dysfunktion führen. Altern resultiert also aus einer Schädigung der genetischen Integrität der Körperzellen.
Seit den 1930er Jahren hat man festgestellt, dass eine Einschränkung der Kalorienzufuhr die Lebensdauer von Labortieren verlängern kann (13). Viele Studien wurden durchgeführt, um die zugrundeliegenden Mechanismen zu erforschen. Bis 1990 war unser Wissen auf genetischer und molekularer Ebene jedoch begrenzt (14). Kürzlich hat die Gruppe von Michael Ristow den Nachweis erbracht, dass dieser Effekt auf eine verstärkte Bildung freier Radikale in den Mitochondrien zurückzuführen ist, die eine sekundäre Induktion einer erhöhten antioxidativen Abwehrkapazität bewirkt (15). In dieser Sonderausgabe erörtern Dr. Shimokawa und Dr. Trindade die jüngsten Erkenntnisse über Gene oder Moleküle, die mit der Einschränkung des Kalorienverbrauchs in Nagetiermodellen zusammenhängen, insbesondere über die Rolle der Transkriptionsfaktoren der Fork-Head-Box O, der AMP-aktivierten Proteinkinase und der Sirtuine (insbesondere SIRT1) bei den Auswirkungen der Einschränkung des Kalorienverbrauchs in Nagetieren (14).
Einige neurologische Erkrankungen gelten mit zunehmendem Alter als hochgradig gefährdet, z. B. die Alzheimer-Krankheit, die bei Menschen im Alter von über 65 Jahren diagnostiziert wird. Die Entdeckung der molekularen Grundlagen der Prozesse, die an ihrer Pathologie beteiligt sind, oder die Schaffung und Untersuchung von Modellsystemen für das Altern können uns helfen, den Alterungsprozess besser zu verstehen. Im Frühstadium ist das am häufigsten erkannte Symptom der Alzheimer-Krankheit die Unfähigkeit, neue Erinnerungen zu erwerben. Jüngste Studien zeigen, dass endogene neuronale Stammzellen im Hippocampus des erwachsenen Gehirns an der Gedächtnisfunktion beteiligt sein können (16). Die Funktion der neuronalen Stammzellen im Hippocampus nimmt mit zunehmendem Alter ab (17), aber die Gründe dafür sind noch unklar. Es ist bekannt, dass die Aufrechterhaltung der Telomere für das lange Fortbestehen der Stammzellfunktion in Organen mit hohem Zellumsatz wesentlich zu sein scheint (18). 1961 stellte Dr. Hayflick die Theorie auf, dass die Fähigkeit der menschlichen Zellen, sich zu teilen, auf etwa das 50-fache begrenzt ist und sie danach einfach aufhören, sich zu teilen (die Hayflick-Limit-Theorie des Alterns) (19). Nach der Telomertheorie wurde experimentell nachgewiesen, dass sich die Telomere bei jeder aufeinanderfolgenden Zellteilung verkürzen (20). Bestimmte Zellen, wie z. B. Ei- und Samenzellen, verwenden Telomerase, um die Telomere am Ende ihres Chromosoms wiederherzustellen, wodurch sichergestellt wird, dass sich die Zellen weiterhin fortpflanzen und das Überleben der Art fördern können. Den meisten erwachsenen Zellen fehlt jedoch diese Fähigkeit. Wenn die Telomere eine kritische Länge erreichen, hört die Zelle auf, sich in nennenswertem Umfang zu vermehren, und stirbt ab, was schließlich zum Tod des gesamten Organismus führt. Auch die Telomerase kann die Telomerverkürzung nach einer ausgedehnten Stammzellteilung nicht vollständig verhindern, was einen mutmaßlichen Mechanismus für die rechtzeitige Begrenzung der Replikationsgeschichte von Stammzellen und den anschließenden progressiven Verfall bei der Aufrechterhaltung der Organhomöostase im Alter darstellt (18, 21). Eine neuere Studie zeigt, dass sich die Telomere in neuralen Stammzellen des Hippocampus mit dem Alter verkürzen und dass Mäuse mit Telomerase-Defizit eine verminderte Neurogenese sowie eine beeinträchtigte neuronale Differenzierung und Neuritogenese aufweisen (22). Zusammengenommen weisen diese Ergebnisse auf einen Zusammenhang zwischen der Alterung des Gehirns, neuronalen Stammzellen und neurologischen Erkrankungen hin. Dr. Taupin erörtert den Zusammenhang zwischen Alterung und Neurogenese, indem er die Rolle der adulten Neurogenese bei der Pathogenese neurologischer Erkrankungen hervorhebt (23).
Insgesamt wurden zwar mehrere Theorien der Alterung vorgeschlagen, doch gibt es derzeit keinen Konsens zu diesem Thema. Viele der vorgeschlagenen Theorien stehen in einer komplexen Wechselwirkung zueinander. Durch das Verständnis und die Prüfung der bestehenden und neuen Alterungstheorien könnte es möglich sein, ein erfolgreiches Altern zu fördern und die Lebensspanne der Menschheit zu verlängern.