4. Diskussion
Methotrexat (MTX) ist ein zytotoxisches Antifolat, das zur Behandlung bestimmter Arten von hämatologischen Krebserkrankungen, soliden Tumoren und rheumatoider Arthritis eingesetzt wird. HDMTX hat viele schwerwiegende toxische Wirkungen, wie Myelosuppression, Leber-, Nieren- und Lungenerkrankungen (Bleyer, 1977). HDMTX, definiert als MTX-Dosis von >1 g/m2, wird in den meisten Osteosarkom-Protokollen in Kombination mit Doxorubicin und einem Platin-Wirkstoff verabreicht (Ferguson und Goorin, 2001).
Das Vorhandensein einer Drittraumflüssigkeit wie Pleuraerguss oder Aszites ist eine wichtige Kontraindikation für die Verabreichung von HDMTX. Drittraumflüssigkeiten führen zu einer verlängerten MTX-Plasmahalbwertszeit und in der Folge zu einer verlängerten Exposition gegenüber MTX, was das Risiko einer Toxizität erhöht. Um Toxizität zu vermeiden, wird empfohlen, vor der Verabreichung von HDMTX Flüssigkeit aus dem dritten Raum abzuleiten (Fox, 1979).
Viele Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln können die Sicherheit der HDMTX-Therapie beeinträchtigen, indem sie entweder die Eliminierung von MTX verzögern oder seine unerwünschten Wirkungen verstärken. Eine der wichtigsten Arzneimittelwechselwirkungen ist die gleichzeitige Anwendung von TMP-SMX mit MTX; dies ist eine schwerwiegende Wechselwirkung, die in einigen Fällen tödlich sein kann. TMP-SMX ist eine synergistische Fixkombination von Trimethoprim und Sulfamethoxazol im Verhältnis 1:5 (Kielhofner, 1990). Sowohl Sulfamethoxazol als auch Trimethoprim sind synthetische Folatantagonisten. Es wird empfohlen, eine solche Kombination zu vermeiden oder TMP-SMX mindestens 3 Tage vor Beginn von MTX abzusetzen (Al-Quteimat und Al-Badaineh, 2013).
Klinische Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung von MTX (vor allem in hohen Dosen) mit Protonenpumpeninhibitoren (PPIs) wie Omeprazol, Esomeprazol und Pantoprazol die Methotrexat-Clearance verringern kann, was zu erhöhten Methotrexat-Serumspiegeln führt, die wiederum das Risiko einer MTX-Toxizität erhöhen. Daher wird die Kombination von MTX mit PPIs wie Pantoprazol in unserem Fall nicht empfohlen; falls erforderlich, sollten alternativ H2-Blocker wie Ranitidin verwendet werden (Bezabeh et al., 2012).
NSAIDs können die Nierendurchblutung vermindern und einen Anstieg der Serum-MTX-Spiegel mit dem Potenzial für Toxizität verursachen (Baxter, 2011). MTX ist außerdem stark proteingebunden und kann durch NSAIDs verdrängt werden (Kavanaugh und Broide, 2009).
Nach einer neu veröffentlichten systematischen Übersichtsarbeit scheint die Verwendung von NSAIDs mit HDMTX sicher zu sein, sofern eine angemessene Überwachung durchgeführt wird. Allerdings sollte die Verwendung von entzündungshemmenden Dosen von Aspirin vermieden werden (Colebatch et al., 2012).
Viele Fallberichte weisen auf eine Verringerung der MTX-Clearance bei gleichzeitiger Verwendung von NSAIDs hin. Es wurde gezeigt, dass Ketoprofen, Indometacin, Salicylat, Ibuprofen, Naproxen und Diclofenac bei Patienten, die mit MTX behandelt werden, unterschiedlich starke Toxizitäten hervorrufen (El-Sheikh et al., 2007). In diesem Fall erhält der Patient Tramadol, so dass es sinnvoll ist, Aspirin abzusetzen, um diese Wechselwirkung zu vermeiden.
HDMTX kann bei unsachgemäßer Anwendung zu schwerer Toxizität führen, so dass bestimmte Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden sollten, um eine sichere und wirksame Anwendung von HDMTX zu fördern. Zu diesen Vorsichtsmaßnahmen gehören die folgenden: