Falldarstellung

Ein sechzehnjähriger männlicher Jugendlicher wurde mit Beschwerden über „Reizbarkeit, regressives Verhalten, Apathie, Weinen und Schulschwänzen“ in unsere Abteilung gebracht. Bei der Befragung seiner Eltern stellte sich heraus, dass die Beschwerden bereits seit einem Jahr bestehen. Der Patient hatte begonnen, bei der Trennung von seiner Mutter Angst zu zeigen, weinte häufig und klagte über unbestimmte Schmerzen, Lethargie, Vergesslichkeit und Konzentrationsschwäche im Wechsel mit rasenden Gedanken, Reizbarkeit, Anhedonie, Ablenkbarkeit, vermindertem Schlaf und Appetit. Er sprach immer weniger und isolierte sich immer mehr von seinen Mitschülern. Er weigerte sich, zur Schule zu gehen, und schwänzte häufig die Schule. Seine Eltern berichteten, dass er häufig unruhig sei, seine Freizeit vor dem Computer verbringe und ihre Kreditkarten mit Online-Käufen übermäßig belastet habe. Es gab keine Vorgeschichte von zwanghaftem Einkaufen oder Kaufrausch. Die prämorbide Persönlichkeit des Heranwachsenden wurde als extrovertiert, euthymisch und aktiv beschrieben. Er war bei seinen Freunden sehr beliebt, obwohl das Lehrpersonal von Aufmerksamkeitsproblemen ab der zweiten Klasse berichtete. Seine Lehrer berichteten auch von Zappeligkeit und Impulsivität, die sich besonders im Mathematikunterricht bemerkbar machten.

Bei der Untersuchung des mentalen Status wurden Aufmerksamkeits- und Konzentrationsstörungen sowie Schlaflosigkeit, ein vermindertes Arbeits- und Kurzzeitgedächtnis, elementare auditive (d. h. Klopfen und Klingeln), olfaktorische (d. h. verbranntes Gummi, Parfüm und Tabak) und visuelle Halluzinationen (d. h. eine weiße, menschenähnliche Gestalt, die besonders abends auftrat) sowie passive Suizidgedanken festgestellt. Das Urteilsvermögen, das abstrakte Denken und die Realitätsprüfung waren beeinträchtigt. Die Sprache war hypophon, der Denkprozess war träge. Die Gedankeninhalte waren verarmt und wurden von somatischen Beschwerden, Bezugswahn, Schuldgefühlen und Gedankenübertragung dominiert. Die Stimmung war abgestumpft und der Affekt war in seiner Bandbreite eingeschränkt. Psychomotorik und Appetit waren vermindert.

Der Patient berichtete, dass diese Beschwerden im letzten Jahr aufgetreten seien und dass in den letzten drei Monaten Halluzinationen hinzugekommen seien. Innerhalb des letzten Monats traten Bezugswahn (d. h. der Gedanke, dass andere ihn ansehen und über ihn sprechen) und Schuldwahn (d. h. dass er gesündigt hat und bestraft wird) auf, und der Patient berichtete, dass seine Gedanken übertragen werden, so dass andere seine Gedanken lesen und verstehen können. In der Anamnese gab es keinen Konsum psychoaktiver Substanzen, keine Enzephalitis, keine Einnahme von Antipsychotika/Antiemetika, keine Exposition gegenüber Kohlenmonoxid- oder Organophosphatverbindungen oder Stressfaktoren. Der Patient war kein Vegetarier. Anamnese und Familienanamnese waren unauffällig, sowohl was die Psychopathologie als auch die chronischen medizinischen Erkrankungen betraf. Die körperliche und neurologische Untersuchung ergab Glossitis, Ataxie, Steifheit in beiden Schultern, Zahnradsteifheit im linken Ellbogen, beidseitige Koordinationsprobleme bei der Kleinhirnuntersuchung, vermindertes Schwingen der Arme und maskiertes Gesicht. Das Romberg-Zeichen war vorhanden, obwohl keine Anzeichen oder Symptome einer peripheren Neuropathie festgestellt werden konnten. Die Auswertung mit der Extrapyramidal Symptom Rating Scale (ESRS) ergab einen Wert von 19, wobei die Items Bradykinesie und Parkinsonismus positiv waren.

Elektroenzephalographie, Elektromyographie, somatosensorisch evozierte Potentiale, Liquoranalyse, kraniales MRT, Schilddrüsen- und Leberfunktionstests, Pankreasenzyme, Elektrolyte, Parathormon, Ceruloplasmin und Vollblutbild waren innerhalb normaler Grenzen. Der HIV-Test (ELISA) war negativ. Der Kupferwert im Vierundzwanzigstundenurin lag im Normbereich. Eine augenärztliche Untersuchung schloss das Vorhandensein eines Kayser-Fleischer-Rings aus. Ein peripherer Blutausstrich mit Wright’scher Färbung erwies sich als normal. Die Endoskopie ergab eine Atrophie der Magenschleimhaut, während eine während der Endoskopie entnommene Biopsieprobe eine Besiedlung mit Helicobacter Pylori ergab. Ein Schilling-Test wurde durchgeführt, um die Ätiologie des Vitamin-B12-Mangels zu bestimmen, und es wurde festgestellt, dass die radioaktiv markierten Vitamin-B12-Spiegel sowohl in Stufe I als auch in Stufe II des Tests niedrig waren, was auf eine Malabsorption hindeutet.

Psychometrische Tests mit dem Beck Depression (BDI) und Anxiety Inventories (BAI) ergaben Werte von 35 (Cut-off-Score = 17, schwere depressive Symptome) bzw. 36 (ohne klinisch definierten Cut-off-Score, der jedoch schwere Angstzustände bezeichnet). Eine Bewertung mit der türkischen Version der Young Mania Rating Scale (YMRS), für die es keinen klinisch definierten Cut-off-Score gibt, ergab einen Wert von 13. Die psychotischen Symptome wurden mit der Positiv-Negativ-Syndrom-Skala bewertet, und der Patient erzielte 20, 23 und 56 Punkte für die Unterskalen Positive, Negative und Allgemeine Psychopathologie (insgesamt 99). Der Vitamin-B12-Spiegel wurde in zwei aufeinanderfolgenden Tests nach 6-8 Stunden Fasten mit der Immunoassay-Methode über Advia Centaur XTTM auf 166 ng/ml bestimmt (Normalwert 197-400 ng/ml), während die Folat- und Transcobalaminwerte normal waren. Das Hämoglobin lag bei 10 g/dL (normal 14-18 g/dL) und das MCV bei 98 fL (normal 80-100 fL). Bei der Untersuchung des Knochenmarks wurden keine megaloblastischen Veränderungen festgestellt.

Aufgrund der Anamnese und der Untersuchungen sowie der Feststellung, dass die psychotischen Symptome die affektiv-ängstlichen Symptome überlagerten, wurde bei der Patientin eine Gemütsstörung mit gemischten, psychotischen Merkmalen aufgrund eines Vitamin-B12-Mangels gemäß den DSM-IV-TR-Kriterien diagnostiziert, und es wurde eine Behandlung mit Risperidon 0,5 mg/Tag und intramuskulärem Vitamin B12 500 mcg/Tag eingeleitet. Die Wahl fiel auf Risperidon, weil es eines der am häufigsten verwendeten atypischen Antipsychotika zur Behandlung von Psychosen, tiefgreifenden Entwicklungsstörungen, geistiger Retardierung, Stimmungsstörungen und Verhaltensstörungen bei Kindern und Jugendlichen ist und keine Wechselwirkungen mit Vitamin B12 bekannt sind. Der übliche Dosisbereich von Risperidon für akute Psychosen und Stimmungsstörungen liegt Berichten zufolge bei 2-8 mg/Tag, während wir Risperidon mit 0,5 mg/Tag begonnen haben, um den Patienten zu stabilisieren, während die medizinischen Untersuchungen und Behandlungen abgeschlossen wurden. Vitamin B12 war das einzige Vitaminpräparat, das verabreicht wurde.

Zur gleichen Zeit wurde der Patient zur Behandlung von Helicobacter pylori überwiesen und erhielt Clarithromycin 1000 mg/Tag, Lansoprazol 60 mg/Tag und Amoxicillin 2000 mg/Tag. Eine Nachuntersuchung in der zweiten Woche ergab, dass keine psychotischen Symptome vorlagen, das Romberg-Zeichen negativ war und die Kleinhirntests innerhalb normaler Grenzen lagen. Die extrapyramidalen Symptome waren zurückgegangen. Sowohl der Patient als auch seine Mutter berichteten, dass Apathie, Weinen, regressives Verhalten und Schulschwänzen zurückgegangen waren. Die Auswertung des BDI und des BAI ergab Werte von 9 bzw. 15, während die Auswertung des ESRS und des YMRS für beide einen Wert von 3 ergab. Die PANSS-Scores für positive, negative und allgemeine Psychopathologie-Subskalen lagen bei 13, 15 bzw. 36 (insgesamt 64). Der Vitamin-B12-Spiegel wurde bei diesem Besuch mit 595 ng/ml gemessen. In der zweiten Woche wurde Risperidon abgesetzt, und die parenterale Vitamin-B12-Behandlung wurde mit monatlichen Injektionen über drei Monate fortgesetzt. Der zeitliche Verlauf der Veränderungen des BDI, BAI, der PANSS und ihrer Subskalen, der YMRS und der ESRS in Abhängigkeit von den Vitamin-B12-Spiegeln ist in Abbildung 11 dargestellt.

Eine Nachuntersuchung durch Endoskopie und Biopsie im ersten Monat ergab, dass H. pylori aus der Magenschleimhaut getilgt waren. Der Patient wurde weitere 6 Monate lang in monatlichen Abständen nachbeobachtet, und die psychiatrischen Symptome traten zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung nicht wieder auf.

In dieser Studie wird über einen Fall von Vitamin-B12-Mangel bei einem Jugendlichen berichtet, der sich mit gemischten Stimmungsstörungen mit psychotischen Merkmalen sowie mit extrapyramidalen Symptomen vorstellte und auf die Behandlung mit Vitamin B12 ansprach. Obwohl die gleichzeitige Verabreichung von Risperidon bei unserem Patienten angesichts der Berichte über eine Verbesserung der psychotischen Symptome bereits in der ersten Woche als Einschränkung angesehen werden kann, könnte die Tatsache, dass die verabreichte Dosis von 0,5 mg/Tag niedriger war als die zur Kontrolle akuter Psychosen und Stimmungsstörungen empfohlenen Dosen, die positive Wirkung der Behandlung mit Vitamin B12 unterstützen. Der Verlauf der Verbesserung psychometrischer Messungen mit Veränderungen des Vitamin-B12-Spiegels könnte diese Hypothese ebenfalls stützen (Abbildung 11).

Bislang gab es nur einen Fallbericht über eine psychotische Störung, wiederum in Verbindung mit extrapyramidalen Symptomen, die mit einem Vitamin-B12- und Folatmangel bei einem 12-jährigen männlichen Jugendlichen einherging, und auch dieser Fall wurde aus der Türkei berichtet. Der zeitliche Verlauf und das Ansprechen auf die Behandlung sowie der Inhalt der Symptome des von Dogan und Kollegen berichteten Patienten scheinen unserem Patienten ähnlich zu sein, und obwohl die Folatwerte bei unserem Patienten innerhalb normaler Grenzen lagen, kann argumentiert werden, dass der Vitamin B12-Mangel den gleichzeitigen Folatmangel bei unserem Patienten maskiert haben könnte.

Es ist auch unklar, warum der Vitamin B12-Mangel bei einigen Patienten zu auffälligen neuropsychologischen Symptomen führt und bei anderen nicht. Der C677T-Polymorphismus des Methylen-Tetrahydro-Folat-Reduktase (MTHFR)-Gens, der in den Mittelmeerländern eine erhöhte Prävalenz aufweist, könnte Patienten mit Vitamin-B12-Mangel vor dem Auftreten hämatologischer Symptome schützen, und die Homozygotie für dieses Gen könnte in der türkischen Bevölkerung, insbesondere in der Osttürkei, erhöht sein.

Ein weiteres interessantes Merkmal sowohl unseres Patienten als auch des von Dogan und Kollegen berichteten Patienten scheint die Prominenz der extrapyramidalen Symptome bei der Präsentation zu sein. Dies könnte auf die Dissoziation zwischen neurologischen und hämatologischen Symptomen zurückzuführen sein, die vermutlich auf den MTHFR-Polymorphismus zurückzuführen ist, oder aber auf Veränderungen in den Basalganglien, insbesondere im Globus pallidus, wie sie bei der Methly-malonischen Akademikerin beobachtet werden. Es könnte auch sein, dass Patienten mit weniger schweren Mutationen der Methyl-Malonyl-CoA-Mutase zunächst asymptomatisch sind und eine verminderte Aktivität des Enzyms, vielleicht in Situationen von Vitamin-B12-Mangel, zu Veränderungen in den Basalganglien führen kann. Auffällig ist auch, dass sowohl unser Patient als auch die beiden anderen Fälle von Vitamin-B12-Mangel mit extrapyramidalen Symptomen männlich sind. Obwohl die fehlende Auswertung des Volumens der Basalganglien bei unserem Patienten auch eine Einschränkung unserer Studie sein kann, kann gesagt werden, dass zukünftige Studien zur Auswertung des Volumens der Basalganglien bei Patienten mit Vitamin-B12-Mangel erforderlich sind.

Die Pathophysiologie der extrapyramidalen Symptome bei Patienten mit Vitamin-B12-Mangel ist bei weitem nicht klar, obwohl es einige indirekte Hinweise gibt. Erstens ist S-Adenosylmethionin (SAM) im Kohlenstoff-Transfer-Stoffwechsel der einzige Methyl-Donor im Zentralnervensystem, und bei Knockout-Mäusen für das MTHFR-Enzym wurde über vermindertes SAM, globale DNA-Hypomethlyierung und Kleinhirnpathologie berichtet. Zweitens ist Cystein, das eine Vorstufe des wichtigsten intrazellulären Redoxpuffers Glutathion ist, ein Abbauprodukt von Homocystein und damit des Kohlenstofftransferstoffwechsels. Neuronen fehlt dieser Stoffwechselweg und sie sind für die Produktion auf Glia angewiesen, was sie anfälliger für oxidative Schäden macht. Die Tatsache, dass MDA (Malondialdehyd) ein Maß für die Lipidperoxidation von Membranen ist und dass MMA (Methylmalonsäure) eine angeborene Stoffwechselstörung ist, die bei Säuglingen in der Regel mit akuten extrapyramidalen Symptomen einhergeht und manchmal auf eine Vitamin-B12-Behandlung anspricht, untermauert ebenfalls die Bedeutung von Vitamin B12 bei der Verhinderung oxidativer Schäden, vielleicht insbesondere für dopaminerge Neuronen. Drittens ist MTHFR auch am Metabolismus von Tetrahydrobiopterin beteiligt, das für die Synthese von Dopamin und Serotonin erforderlich ist. Es wirkt auch direkt auf spezifische Membranrezeptoren, um Monoamin-Neurotransmitter freizusetzen, und hat eine spezifische schützende antioxidative Wirkung auf Dopamin-Neuronen. Dopamin stimuliert auch die Methylierung von Phospholipiden in der Neuronenmembran, und diese Reaktion hängt vom Folat-Single-Carbon-Stoffwechselweg ab, was die Bedeutung der Beziehung zwischen dopaminerger Neurotransmission und Single-Carbon-Stoffwechsel unterstreicht. Schließlich können auch die cholinergen Synapsen aufgrund der Abhängigkeit der Cholinsynthese von SAM an der Pathophysiologie beteiligt sein. Der Globus pallidus unter den Basalganglien könnte für diese pathophysiologischen Mechanismen besonders anfällig sein. Unabhängig von dem beteiligten pathophysiologischen Mechanismus sind weitere Studien mit größeren Stichproben erforderlich, um die Prävalenz extrapyramidaler Symptome bei Patienten mit Vitamin-B12-Mangel in verschiedenen Alterskohorten zu bestimmen.