Kommentar
Early Onset Absence Epilepsy: 1 von 10 Fällen wird durch GLUT1-Mangel verursacht.
Arsov T, Mullen SA, Damiano JA, Lawrence KM, Huh LL, Nolan M, Young H, Thouin A, Dahl HM, Berkovic SF, Crompton DE, Sadleir LG, Scheffer IE. Epilepsia2012;53:e204-e207
Glukosetransporter 1 (GLUT1)-Mangel, der durch Mutationen von SLC2A1 verursacht wird, ist eine zunehmend anerkannte Ursache für genetisch bedingte generalisierte Epilepsie. Wir haben bereits berichtet, dass > 10 % (4/34) einer Kohorte mit früh einsetzender Absence-Epilepsie (EOAE) einen GLUT1-Mangel aufweisen. Diese Studie verwendet eine neue Kohorte von 55 Patienten mit EOAE, um dieses Ergebnis zu bestätigen. Patienten mit typischen Absence-Anfällen, die vor dem 4. Lebensjahr begannen, wurden auf Mutationen oder Deletionen der Solute Carrier Family 2 (facilitated glucose transporter), Member 1 (SLC2A1) untersucht. Alle hatten generalisierte Spike-Waves im Elektroenzephalogramm (EEG). Diejenigen mit tonischen und/oder atonischen Anfällen wurden ausgeschlossen. In 7 (13 %) der 55 Fälle wurden Mutationen gefunden, darunter fünf Missense-Mutationen, eine In-Frame-Deletion, die zum Verlust einer einzelnen Aminosäure führt, und eine Deletion, die sich über zwei Exons erstreckt. In beiden Studien weisen 11 (12 %) von 89 Probanden mit EOAE einen GLUT1-Mangel auf. Angesichts der großen Bedeutung für die Behandlung und die genetische Beratung bestätigt diese Studie, dass eine SLC2A1-Mutationsanalyse bei EOAE unbedingt in Betracht gezogen werden sollte.
Die früh einsetzende Absence-Epilepsie (EOAE) oder das Auftreten von Absence-Anfällen in einem Alter von weniger als vier Jahren kann sich von der klassischen Absence-Epilepsie im Kindesalter unterscheiden (1). Die Anfälle können atypischer sein und erfordern Antikonvulsiva in Polypharmazie (2). Obwohl sie weniger häufig vorkommen als die typische Absence-Epilepsie im Kindesalter, können Kinder mit EOAE einen bedeutenden Anteil an einer Überweisungspraxis für pädiatrische Epilepsie ausmachen.
In jüngster Zeit gibt es Hinweise darauf, dass bei einigen Patienten mit EOAE ein GLUT1-Mangel (Glukose-Transporter 1) die Ursache für ihre Epilepsie sein könnte (3-5). Obwohl dieses Konzept in den letzten Jahren an Popularität gewonnen hat, wurde es erstmals von Dr. Larry Hirsch in einem Leitartikel (6) offiziell als Möglichkeit vorgeschlagen. Dr. Arsov und die Gruppe des Epilepsie-Forschungszentrums der Universität Melbourne sind die wichtigsten Forscher, die seit 2009 zu dieser sich entwickelnden GLUT1-Geschichte beigetragen haben, mit fast jährlichen Veröffentlichungen, die die beiden Erkrankungen miteinander in Verbindung bringen (3-5).
Das Spektrum des GLUT1-Mangels erweitert sich weiterhin rasant, was zum Teil auf die weit verbreitete Verfügbarkeit des Gentests SLC2A1 (Solute Carrier Family 2, Member 1) zurückzuführen ist. Dieser Serumtest ist sicherlich einfacher zu erhalten als die umständlichere Lumbalpunktion, die früher zur Diagnose erforderlich war. Infolgedessen wurde GLUT1 in jüngster Zeit auch mit anderen Erkrankungen als Epilepsie in Verbindung gebracht, darunter paroxysmale Belastungsdyskinesien, alternierende Hemiplegie im Kindesalter, hämolytische Anämie und paroxysmale Choreoathetose mit Spastik (7).
Im Jahr 2009 begannen Suls und Kollegen ihre Arbeit, indem sie über die Ergebnisse eines Screenings von 34 Kindern mit EOAE berichteten. Sie identifizierten 4 (12 %) mit GLUT1-Mangel im Alter von 7 bis 28 Jahren (3). Im darauf folgenden Jahr wurden zwei Familien mit 15 Personen mit SLC2A1 veröffentlicht, von denen 10 eine Epilepsie vom Absence-Typ hatten (4). Die aktuelle Publikation derselben Gruppe in Epilepsia sollte die Studienergebnisse von 2009 bestätigen und die Häufigkeit von SLC2A1-Mutationen in einer anderen, etwas größeren (55 Patienten) Kohorte mit EOAE bestimmen (5).
Überraschenderweise waren die Ergebnisse fast identisch: 7 von 55 (13 %) hatten SLC2A1-Mutationen als Ursache für ihre EOAE. Sechs von 7 waren männlich, und die Krankheit trat in der Regel im Alter von 2 bis 3 Jahren auf. Es wurden nur begrenzte Angaben zu klinischen Merkmalen gemacht, die einen Hinweis auf die Diagnose von GLUT1 gegeben haben könnten, wie z. B. die Empfindlichkeit gegenüber Kohlenhydraten; allerdings wurde bei der Hälfte der Patienten eine geistige Behinderung festgestellt, bei einem Patienten eine Bewegungsstörung und bei keinem Patienten ein Liquor/Plasma-Glukose-Verhältnis von < 0,45.
Wenn man die beiden EOAE-Studien der australischen Gruppe zusammenfasst, stellt man fest, dass 11 von 89 Patienten (12 %) mit EOAE einen GLUT1-Mangel haben (3, 5). Dies ist sehr auffällig, und ich stimme mit der Aussage der Gruppe überein, dass diese Ergebnisse „wichtige Auswirkungen auf die Behandlung und die genetische Beratung“ haben könnten (5). Zwar ist diese Prävalenzrate von 10 % nicht unumstritten – in einer multizentrischen italienischen Serie wurde kürzlich in einer Kohorte von 84 Kindern kein einziges Kind mit SLC2A1-Mutationen gefunden -, aber aufgrund des geringen Risikos und der potenziell hohen Ausbeute scheint es dennoch gerechtfertigt, alle Patienten mit EOAE zu testen (8).
Am enttäuschendsten war vielleicht die geringe Umsetzung einer diätetischen Behandlung bei diesen Kindern, obwohl die Autoren in ihren Diskussionen angemessen darauf hinwiesen, dass „die ketogene Diät die Behandlung der Wahl bei GLUT1-Enzephalopathie ist“ (3) und „eine frühere Berücksichtigung der ketogenen Diät zu einer Anfallskontrolle und einem verbesserten kognitiven Ergebnis führen kann“ (5). In allen drei Serien zusammen wurden nur 4 von 21 Kindern (19 %) mit Absence-Epilepsie mit der ketogenen Diät behandelt (3-5).
Sieben Kinder in diesen Serien hatten Berichten zufolge immer noch Absence-Anfälle trotz teilweise „multipler Medikamente“, erhielten aber nicht die allgemein anerkannte Behandlung der ersten Wahl. Es wird nicht angegeben, warum kein Diätmanagement eingesetzt wurde. Vielleicht weigerten sich einige Eltern oder Probanden oder die Diät war aus finanziellen oder logistischen Gründen nicht durchführbar. Ein Diätmanagement kann bei Absence-Epilepsie (entweder EOAE oder klassischere Fälle) sehr hilfreich sein und sollte immer dann besprochen werden, wenn ein Patient (Kind oder Erwachsener) medikamentenresistent wird, insbesondere bei Patienten mit GLUT1-Mangel (9).
Die nächsten Jahre werden auf dem Gebiet des GLUT1-Mangels sehr interessant sein. Welche anderen Epilepsien werden sich als möglicherweise GLUT1-bedingt herausstellen? Werden andere paroxysmale neurologische Erkrankungen – wie Migräne, Multiple Sklerose oder mitochondriale Störungen – in einigen Fällen ätiologisch mit dieser Mutation in Verbindung gebracht werden, wenn der SLC2A1-Gentest in größerem Umfang und zu geringeren Kosten verfügbar wird? Und schließlich: Würde ein positives SLC2A1-Ergebnis, das bei einem Kind mit Epilepsie frühzeitig festgestellt wird, zur Anwendung einer ketogenen Diät als erste Maßnahme führen? Dies wäre logisch und in vielerlei Hinsicht vielleicht der einzige Grund, auf SLC2A1 zu testen. Sollte der natürliche Verlauf dieser Epilepsien durch eine solche frühzeitige diätetische Behandlung verbessert werden, dann könnte dieser Gentest wichtige Auswirkungen haben.