Pertussis oder Keuchhusten ist eine akute Infektionskrankheit der Atemwege, die in erster Linie durch Bordetella pertussis und seltener durch Bordetella parapertussis verursacht wird (1). Bis vor zwei Jahrzehnten war Keuchhusten bei Erwachsenen ein medizinisches Kuriosum (2-4), aber mit der Reinigung spezifischer Antigene von Bordetella-Spezies, der Entwicklung zuverlässiger Enzymimmunoassays, die eine genaue serologische Diagnose ermöglichen, und einem besseren Verständnis der Dauer der Immunität nach der Impfung konnte eindeutig nachgewiesen werden, dass B. pertussis eine häufige Ursache für lang anhaltenden Husten bei Erwachsenen ist. Tatsächlich hat die Inzidenz in den letzten zehn Jahren sowohl bei Erwachsenen als auch bei Jugendlichen allmählich zugenommen. Angesichts der Anerkennung der Bedeutung von Pertussis als Ursache für anhaltenden Husten bei Erwachsenen und der Einführung der neuen azellulären Pertussis-Impfstoffe ist es an der Zeit, die aktuellen Konzepte der Pathogenese von Pertussis, seine Epidemiologie bei Erwachsenen und den Nutzen der erwarteten Auswirkungen des azellulären Impfstoffs zu überprüfen.
Die Wurzeln des Namens Pertussis („per“ bedeutet intensiv oder bösartig und „tussis“ bedeutet Husten) beschreiben treffend die klinischen Manifestationen dieser Krankheit, die durch fortschreitenden, sich wiederholenden paroxysmalen Husten mit relativ geringen systemischen Beschwerden gekennzeichnet ist. Der Begriff „Keuchhusten“ leitet sich von dem charakteristischen Einatmungshusten ab, der häufig bei Kindern auftritt. Die Krankheit wurde erstmals im 16. Jahrhundert in England erwähnt, aber erst im 17. Jahrhundert wurde sie von Sydenham eindeutig beschrieben (5). Erst 1906 wurde der Erreger von Bordet und Gengou aus den Atemwegen betroffener Kinder isoliert (6).
B pertussis und B parapertussis sind unbewegliche, gramnegative Kokzobakterien, die mit einer Größe von weniger als 1 µm in Breite und Länge zu den kleinsten Bakterien gehören. In den letzten Jahren wurden zahlreiche Informationen über die von B. pertussis produzierten Virulenzfaktoren, die Regulierung ihrer Expression und ihre molekularen Wirkmechanismen gewonnen. Die Virulenzfaktoren von B. pertussis wurden vor kurzem besprochen (7), so dass hier nur eine kurze Beschreibung gegeben werden soll. Zu den wichtigen Virulenzfaktoren gehören Adhäsine, Adenylatzyklase (AC)-Toxin, tracheales Zytotoxin (TCT) und Pertussis-Toxin (PT). Adhäsine oder Agglutinogene (einschließlich filamentöses Hämagglutinin, Pertaktin und Fimbrien) sowie möglicherweise TCT und PT sorgen für eine redundante Reihe von Interaktionen mit den Flimmerepithelzellen der Atemwege, die im Nasopharynx beginnen und bis in die tieferen Regionen des Tracheobronchialbaums reichen (8). FHA scheint die Bindung von B. pertussis an verschiedene Zelltypen durch Interaktion mit spezifischen Integrinen auf der Zelloberfläche zu vermitteln und ist Bestandteil der meisten azellulären Impfstoffe. Pertactin ist ein Protein der äußeren Membran, das zur Bindung beiträgt und in die neuen azellulären Impfstoffe aufgenommen wurde. Fimbrien sind ebenfalls an der Bindung an die Zelloberfläche beteiligt, allerdings in einer späteren Phase des Prozesses. Aufgrund der Redundanz der Adhäsine, die an die Zelloberfläche binden, und der Beiträge von PT und TCT zum Bindungsprozess ist es schwierig, die Abfolge der Ereignisse und die relative Rolle, die jeder der Faktoren im Infektionsprozess spielt, genau zu bestimmen.
Nach der Expression der Adhäsionsfaktoren wird angenommen, dass die zeitlich abgestimmte und regulierte Produktion von Proteinexotoxinen und TCT die molekulare Grundlage für die klinischen Manifestationen von Pertussis ist (9). Die Produktion von AC-Toxin, TCT und PT hat tiefgreifende Auswirkungen auf den Wirt, und es wird angenommen, dass letzteres der Hauptfaktor ist, der für das charakteristische klinische Bild von Pertussis verantwortlich ist. Das AC-Toxin von B. pertussis ist ebenfalls ein Hämolysin und hat die Fähigkeit, die Produktion von sehr hohen Mengen an zyklischem AMP zu katalysieren, was die antibakteriellen Funktionen der Phagozyten stark beeinträchtigt. Dieses Toxin induziert auch die Apoptose in Makrophagen und anderen Zellen. Die molekulare Struktur von TCT, das ein Abbauprodukt des Recyclingprozesses der Peptidoglykanschicht ist, wurde bestimmt (10), und es hat die Fähigkeit, den Stillstand der Flimmerhärchen und tödliche Auswirkungen auf die Epithelzellen der Atemwege zu verursachen. Auf molekularer Ebene induziert TCT die Produktion von Interleukin-1 und die Stickstoffmonoxid-Synthase. PT gehört zu einer Gruppe von bakteriellen Ribosyltransferasen, die in der Lage sind, spezifische Wirtsproteine, insbesondere G-Proteine der Wirtszelle, durch Hemmung der Signaltransduktion zu verändern. Aufgrund seiner Wirkung auf mehrere Zielzellen verursacht es eine Vielzahl von Effekten (7). Die intratracheale Verabreichung von reinen Bordetella-Spezies-Organismen und PT-defizienten Bordetella-Spezies-Organismen in einem Rattenmodell deutet darauf hin, dass PT eine Rolle bei der Auslösung des Hustens bei Pertussis spielt (11,12). Die verlängerte Dauer des Hustens unterstützt das Konzept der Beteiligung eines lang wirkenden Toxins. PT hat weitere biologische Wirkungen, darunter die Induktion der Lymphozytose, die Sensibilisierung für die Wirkung von Histamin und die Steigerung der Glukoseverwertung. Ob PT in seiner pathogenen Rolle allein wirkt oder ob er andere Faktoren oder Promotoren benötigt, ist noch nicht vollständig geklärt. PT ist Bestandteil aller azellulären Pertussis-Impfstoffe.
Pertussis ist eine weltweit verbreitete Krankheit. Ein Großteil des Wissens über die Epidemiologie und den natürlichen Krankheitsverlauf wurde in der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts gewonnen, bevor Ende der 1940er Jahre der erste Impfstoff eingeführt wurde. Die Krankheit tritt das ganze Jahr über auf, und die Ansteckungsrate hängt weitgehend von der Intimität und Häufigkeit des Kontakts mit empfänglichen Personen ab. Intrafamiliäre Ansteckungsraten bei empfänglichen Personen wurden oft mit 70 bis 80 % angegeben, was darauf schließen lässt, dass es sich um einen sehr ansteckenden Erreger handelt. Die Krankheit war nicht nur endemisch, sondern hatte auch alle zwei bis fünf Jahre epidemische Spitzenwerte. In der Zeit vor der Impfung wurde die durchschnittliche Erkrankungsrate in den Vereinigten Staaten mit 157/100.000 Einwohnern angegeben. Bei einer geschätzten Meldequote von nur 18 % lag die bereinigte Erkrankungsrate mit 872/100.000 Einwohnern jedoch deutlich höher. Zwischen 60 % und 80 % der Fälle wurden bei Kindern unter fünf Jahren gemeldet, und weniger als 3 % der Fälle traten bei Personen im Alter von 15 Jahren oder älter auf (5). Keuchhusten war eine wichtige Ursache für die Kindersterblichkeit, wobei die Sterblichkeitsrate zeitweise bei 4,3/1000 Einwohner lag. In der Ära vor der Impfung galt Keuchhusten in der erwachsenen Bevölkerung als selten und verlief oft mit weniger schweren Symptomen. Dies ist wahrscheinlich auf die wiederholte Exposition gegenüber Keuchhusten als Kind und Jugendlicher zurückzuführen, die zu einer hohen Immunität im Erwachsenenalter führte. Die Bedeutung von Erwachsenen als Reservoir für Bordetella-Spezies wurde jedoch in mehreren Veröffentlichungen hervorgehoben, und Cherry (5) präsentierte eine auszugsweise Vignette aus Luttingers Originalbeschreibung von „Pertussis Pete“ aus dem Jahr 1916. Während eines mehrwöchigen Aufenthalts bei verschiedenen Verwandten steckte er mehrere Kinder mit Keuchhusten an, bevor er nach Italien abreiste, wo er sich zur Armee meldete.
In der Ära nach der Impfung ging die Inzidenz von Keuchhusten zwar drastisch zurück, doch blieb die Endemie auf einem niedrigen Niveau mit weiterhin zyklischen epidemischen Perioden. Diese Beobachtung deutet darauf hin, dass die Impfung zwar die Krankheit, nicht aber unbedingt die Verbreitung des Erregers in der Bevölkerung unter Kontrolle brachte. In der Ära nach der Impfung kam es auch zu einer Verschiebung des Höchstalters der Erkrankung im Vergleich zur Ära vor der Impfung. In den Vereinigten Staaten war zwischen 1982 und 1997 ein leichter Anstieg der Pertussis-Erkrankungsrate zu verzeichnen, und es wurde davon ausgegangen, dass ein erheblicher Teil davon auf eine tatsächliche Zunahme der Pertussis-Erkrankungen bei Erwachsenen oder zumindest auf eine verstärkte Anerkennung in dieser Bevölkerungsgruppe zurückzuführen ist (13). Eine kürzlich durchgeführte Studie über einen Keuchhustenausbruch in Vermont (Vereinigte Staaten) ergab, dass 23 % der Fälle bei Personen über 20 Jahren auftraten (14). Die gemeldete Inzidenz von Keuchhusten bei Jugendlichen in Massachusetts (USA) stieg von 13/100.000 Einwohnern im Jahr 1989 auf 121/100.000 Einwohner im Jahr 1996; bei Erwachsenen stieg sie im gleichen Zeitraum von 0,4/100.000 Einwohnern auf 6/100.000 Einwohnern (14). Daten der Centers for Disease Control and Prevention zeigten, dass der Anteil aller gemeldeten Fälle, die bei Personen im Alter von 10 Jahren oder älter auftraten, von 13 % im Jahr 1980 auf 47 % im Jahr 1998 stieg (14). Es wird davon ausgegangen, dass nicht alle diese Steigerungen auf eine verbesserte Erkennung und Meldung zurückzuführen sind. In diesen und anderen Berichten über das Auftreten von Keuchhusten bei Erwachsenen (15-21) waren paroxysmale Hustenanfälle und ein Husten, der länger als zwei Wochen anhielt, gemeinsame Merkmale. Somit ist klar, dass Erwachsene wahrscheinlich die Mehrheit der Patienten mit B-Pertussis und das Hauptreservoir der Infektion darstellen.
Die Inzidenz von Pertussis in Kanada ist nach der Einführung des Ganzzellimpfstoffs ebenfalls drastisch zurückgegangen, hat aber in den letzten zehn Jahren zugenommen (22,23), trotz der hohen Durchimpfungsrate bei Kindern unter sieben Jahren. In den 1990er Jahren betrug die durchschnittliche jährliche Inzidenz 24/100.000 Einwohner bei Personen im Alter von 10 bis 19 Jahren und 2,7/100.000 Einwohner bei Personen im Alter von 20 Jahren oder älter. In drei kanadischen Studien wurde geschätzt, dass die Sekundärinfektionsrate von Keuchhusten bei Jugendlichen und Erwachsenen durch Haushaltskontakt zwischen 11 % und 18 % bei den 18- bis 29-Jährigen und 8 % bis 33 % bei den 30-Jährigen oder Älteren liegt (24-26). Kürzlich wurde geschätzt, dass 10 % bis 25 % der kanadischen Jugendlichen und Erwachsenen für Pertussis empfänglich sind (27). Die Erklärung für diese Ergebnisse ist eine nachlassende Immunität bei denjenigen, die in der Kindheit den Ganzzellimpfstoff erhalten hatten, ein Rückgang der Bevölkerung, die möglicherweise eine natürliche Infektion mit länger anhaltender Immunität erworben hat, Verbesserungen bei der Diagnose und Überwachung sowie mögliche genetische Veränderungen bei den heutigen Stämmen im Vergleich zu den Stämmen von B-Pertussis, aus denen der ursprüngliche Ganzzellimpfstoff hergestellt wurde.
Die Suche nach weniger reaktogenen Impfstoffen für Säuglinge und Kinder führte zur Entwicklung der azellulären Pertussis-Impfstoffe, die ein oder mehrere gereinigte Proteine des Pertussis-Organismus enthalten, darunter PT, FHA, Pertaktin und fimbriale Agglutinogene. Die Sicherheit und Immunogenität dieser Präparate wurde zunächst an Erwachsenen nachgewiesen, bevor sie an Säuglinge und Kinder verabreicht wurden (28-36). Diese Studien ebneten den Weg für die Verwendung von azellulären Impfstoffen als Auffrischungsimpfung für ältere Kinder und Erwachsene. Das kanadische National Advisory Committee on Immunization hat kürzlich Empfehlungen für die Anwendung eines azellulären Pertussis-Impfstoffs bei Erwachsenen herausgegeben, der mit Tetanus- und Diptherietoxoiden kombiniert wird (27). Diese Empfehlungen wurden in dem Bewusstsein ausgesprochen, dass es nur wenige Daten über die Auswirkungen einer Auffrischungsdosis eines azellulären Pertussis-Impfstoffs auf die Epidemiologie von Pertussis gibt. Der kombinierte Tetanus-Diphtherie-azelluläre Pertussis-Impfstoff, das erste in Kanada zugelassene Produkt dieser Art, wird derzeit als Ersatz für die übliche Tetanus-Diphtherie-Auffrischungsdosis bei zuvor geimpften Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren empfohlen. Der Impfstoff wird nicht für eine erste Serie empfohlen. Ziel ist es, die Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Pertussis-Infektionen in Kanada zu senken. Eine interessante Debatte ist die Frage, ob der neue Kombinationsimpfstoff Erwachsenen generell in Abständen von 10 Jahren angeboten werden sollte, um das Reservoir an Keuchhusten bei Erwachsenen und die Übertragung auf Säuglinge und Kinder zu verringern, oder ob selektive, gezielte Programme (Kindertagesstättenpersonal, Beschäftigte im Gesundheitswesen) kosteneffektiver wären. Sobald neue Daten vorliegen, sollten Antworten auf diese Fragen verfügbar sein, um den politischen Entscheidungsträgern Hinweise auf die besten Optionen auf Bevölkerungsbasis zu geben. Unabhängig davon, welche Maßnahmen ergriffen werden, ist es weniger wahrscheinlich, dass sich die in den letzten zwei Jahrzehnten beobachtete Zunahme der Keuchhustenfälle fortsetzt, und es ist zu hoffen, dass in der medizinischen Fachliteratur keine neuen Fälle von „Pertussis Pete“ auftauchen werden.