Die Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS) ist eine doppelblinde, randomisierte Cross-over-Studie, die PGB mit GBP zur Behandlung von Ischias vergleicht (Abb. 1). Die Studie wurde von der örtlichen Ethikkommission für Forschung am Menschen genehmigt und beim Australian and New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR, 12613000559718) registriert. Das Studienprotokoll entspricht den Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) (Zusatzdatei 1), und eine SPIRIT-Abbildung und ein CONSORT-Diagramm sind in den Abbildungen 1 und 2 dargestellt.

Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials (SPIRIT) figure for Pregabalin and Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: Eine randomisierte, doppelblinde Cross-over-Studie (PAGPROS). HLOC Health Locus of Control Scale

Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) Flussdiagramm für Pregabalin und Gabapentin Prospective Clinical Trial for the Treatment of Sciatica: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS)

Teilnehmer und Rekrutierung

Teilnehmer mit einseitigem Ischias werden in einer Spezialklinik für Neurochirurgie in einem großen Tertiärkrankenhaus in Townsville, Australien, rekrutiert. Die Spezialisten der Studie, die sich aus Fachärzten für Neurochirurgie zusammensetzen, werden eine medizinische Untersuchung durchführen, um eine relevante medizinische und medikamentöse Anamnese zu erheben und die Patienten auf die Eignungskriterien hin zu überprüfen. Bei diesem ersten Eingriff werden die Ausgangswerte für VAS, ODI und HLOC ermittelt. Der Patient wird dann an den Studienapotheker verwiesen, der unabhängig vom Behandlungsteam bleibt, um seine Zustimmung zu erteilen und die Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.

Patienten gelten als teilnahmeberechtigt, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Schmerzen, die in nur ein Bein auf oder unterhalb des Knies ausstrahlen

• Magnetresonanztomographie/Computertomographie-bestätigte Ischialgie, die durch eine degenerative Erkrankung verursacht wird (z. B., degenerative Bandscheibenerkrankung, Knochenspornwachstum, degenerative Skoliose)

• Nicht bekannt für die Verwendung von PGB und GBP

• Alter 18 Jahre oder älter

• Ausreichendes Verständnis der englischen Sprache oder Dolmetscherunterstützung verfügbar, um die Studienbehandlung und -beurteilungen durchzuführen

Begleitende Medikation, einschließlich Analgetika und ZNS-dämpfende Mittel (Paracetamol, NSAIDs und Opioide), können weiter eingenommen werden, solange die Medikamentendosis 30 Tage vor Studienbeginn stabil war.

Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

• Schwangere oder stillende Frauen oder Frauen, die während des Studienzeitraums eine Empfängnis planen

• Patientenanamnese oder Laborergebnisse, die auf das Vorhandensein einer vererbten Neuropathie oder einer Neuropathie, die auf andere Ursachen zurückzuführen ist (Hypothyreose, Vitamin-B12-Mangel, Bindegewebserkrankung, Amyloidose, toxische Exposition)

• Erkrankung eines wichtigen Organsystems, diabetische kardiovaskuläre autonome Neuropathie mit Anomalie des sympathovagalen Gleichgewichts, posturale Hypotonie im Ausgangszustand von mehr als 20 mmHg

• Spezifische Kontraindikationen für PGB oder GBP (Allergie gegen oder erhebliche Nierenbeeinträchtigung); PGB und GBP werden beide überwiegend über die Nieren ausgeschieden, so dass Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance < 60 ml/Minute ausgeschlossen werden

• Andere neurologische Medikamente wie Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Paroxetin, Fluoxetin), duale (Serotonin und Noradrenalin) Wiederaufnahmehemmer (Venlafaxin), Benzodiazepine, krampflösende Medikamente (Valproinsäure, Carbamazepin), antipsychotische Medikamente (Clozapin, Olanzapin, Risperidon) oder Medikamente gegen bipolare Störungen (Lithium)

• Personen mit einer Diagnose von Krebs, Demenz,

• Diabetische und/oder HIV-bedingte Neuropathien

Wenn ein Patient für die Studie in Frage kommt, holt der unverblindete, unabhängige Studienapotheker die informierte Zustimmung ein und informiert das Forschungsteam. Der Teilnehmer wird dann randomisiert, und der Apotheker gibt die Studienmedikamente aus, berät ihn und vereinbart Besuchstermine mit Erinnerungsschreiben. Zu diesem Zeitpunkt bestätigt der Apotheker die beim ersten Besuch oder später per Telefon erhobenen Ausgangsdaten, bevor der Teilnehmer mit der Einnahme der Studienmedikation beginnt. Nach der Erhebung der Ausgangsdaten weist der Forscher den Teilnehmer an, das Siegel auf der Medikamentenpackung zu öffnen und das Studienmedikament gemäß den Dosierungsanweisungen zu verabreichen. Zu diesem Zeitpunkt gilt der Teilnehmer als in die Studie aufgenommen.

Um die Konsistenz zu gewährleisten, werden die Forscher der Studie sicherstellen, dass das Protokoll eingehalten und die gute klinische Praxis überwacht wird. Allgemeinmediziner können Patienten aus der Bevölkerung über eine Hotline für Studienspezialisten in die Studie einweisen, wobei der Patient von einem Studienspezialisten überprüft wird, um die Einheitlichkeit der Einschreibung zu gewährleisten.

Randomisierung und Verblindung

Der Studienapotheker (ohne Verblindung) wird einen Randomisierungscode unter Verwendung eines computergenerierten permutierten Blocks mit variierender Blockgrößenfolge erzeugen. Die Herstellung und Zubereitung der Medikamentenkapseln wird von einer externen, nach guter Herstellungspraxis akkreditierten Einrichtung durchgeführt. Der unverblindete Apotheker wird an der Zubereitung der Medikamentenkapseln gemäß dem Randomisierungsplan beteiligt sein. Die Reihenfolge folgt einem 2 × 2-Sequenzdesign, bei dem die Teilnehmer zuerst PGB und dann GBP (oder umgekehrt) erhalten, und zwar in doppelblinder Weise. Da die regelmäßige Dosierungshäufigkeit zwischen den Medikamenten variiert (PGB zweimal täglich, GBP dreimal täglich), werden die Medikamentenpackungen der Studie jeweils drei Flaschen enthalten, die den Dosierungszeiten morgens, mittags und abends entsprechen, um die Verblindung zu wahren. Die Medikamentenpackungen der PGB-Gruppe enthalten als Mittagsdosis ein Placebo, wobei alle Medikamente nicht voneinander zu unterscheiden sind. Der Randomisierungsplan wird vor den anderen Forschern verborgen bleiben. Die Placebokapseln sehen genauso aus wie die Wirkstoffkapseln. Der Randomisierungsprozess gewährleistet eine verdeckte Zuteilung und die Verblindung des Facharztes, des Teilnehmers und des Beurteilers.

Studienbehandlung

Die Teilnehmer werden nach dem Zufallsprinzip entweder mit PGB oder mit GBP behandelt. Aufgrund der Cross-over-Methode werden die Teilnehmer die Möglichkeit haben, sowohl PGB als auch GBP zu erfahren, und wir gehen davon aus, dass es nach der Auswaschphase nur geringe oder gar keine Übertragungseffekte (mittel- oder langfristig) geben wird. Wir sind der Ansicht, dass die Einbeziehung eines eigenständigen Placebo-Arms in Studien, für die Teilnehmer mit mäßigen bis starken Schmerzen rekrutiert werden, unethisch ist.

Die Anfangsdosis von PGB beträgt 150 mg einmal täglich in der ersten Woche. Diese Dosis wird auf die optimale Dosis des Teilnehmers bis zu einem Maximum von 300 mg zweimal täglich titriert, je nach Fortschritt und Verträglichkeit der jeweiligen Dosis. Die Anfangsdosis für GBP beträgt 400 mg einmal täglich in der ersten Woche. Diese Dosis wird auf die optimale Dosis des Teilnehmers bis zu einem Maximum von 800 mg dreimal täglich titriert, je nach Fortschritt und Verträglichkeit in jeder Dosisstufe. Diese Dosierungen beruhen auf den nationalen Empfehlungen des australischen Arzneimittelhandbuchs (Australian Medicines Handbook). Beim Standard-Dosierungsschema der Studie (Tabelle 1) gehen wir von einer vierwöchigen Titrationsphase aus, nach der die maximal verträgliche Dosis für jeden Teilnehmer vier Wochen lang beibehalten wird, bevor das erste Studienmedikament abgesetzt wird, um die Auswaschphase vorzubereiten. Die Auswaschphase zwischen den Behandlungsphasen wird 1 Woche dauern, was für diese Medikamente ausreichend ist, da sie eine kurze Halbwertszeit (5-7 Stunden) haben. Die Dosierung von PGB oder GBP kann in jeder Phase von PAGPROS auf der Grundlage der Wirksamkeit und/oder der SEs durch Kommunikation zwischen dem Studienspezialisten und dem Studienapotheker geändert werden. Die maximale Behandlungsdauer beträgt 8 Wochen.

Die Titration und das Dosierungsschema basieren auf Empfehlungen aus der klinischen Praxis und Medikamentenrichtlinien wie dem Australian Medicines Handbook und der Produktverschreibungsinformation. Beide Medikamente haben das Potenzial, neurologische Nebenwirkungen hervorzurufen, so dass eine langsame Steigerung der Dosis dazu beitragen wird, dieses Risiko für die Teilnehmer zu verringern und die Einhaltung des Studienprotokolls zu verbessern. Gleichzeitig wird die Dosis vor dem Washout schrittweise reduziert, anstatt sie abrupt abzusetzen, was die Wahrscheinlichkeit von Medikationsfehlern für die Teilnehmer weiter verringert (und die Therapietreue erhöht).

Zusätzlich zu PGB oder GBP können die Teilnehmer Begleitmedikamente (einschließlich Analgetika) weiter einnehmen, solange die Dosierung 30 Tage vor Beginn des Studienzeitraums stabil war. Diese Begleitmedikamente werden genau überwacht und im Fallberichtsformular (CRF) festgehalten. Zu den Medikamenten für NP gehören Antidepressiva, selektive Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, topisches Lignocain und andere krampflösende Medikamente. Diese Praxis steht im Einklang mit den NICE-UK-Leitlinien, in denen es heißt, dass bei der Superaddition von Zweitlinienmitteln zur Schmerzkontrolle (wie GBP und PGB) eine Überlappung mit Erstlinienmitteln empfohlen wird, um eine verminderte Schmerzkontrolle zu vermeiden. Soweit uns bekannt ist, hat nur eine prospektive Kohortenstudie diese Praxis mit GBP bei CS widergespiegelt. Die Teilnehmer sollten jedoch keine Begleitmedikation einnehmen, die zu einer unerwünschten Wechselwirkung mit PGB oder GBP führen könnte, einschließlich Medikamenten, die das Risiko einer übermäßigen Sedierung erhöhen könnten (z. B. Benzodiazepine). Während des gesamten Studienzeitraums sind keine anderen Schmerzbehandlungen erlaubt; falls dies als notwendig erachtet wird, werden diese Patienten aus der PAGPROS-Studie herausgenommen.

Die Teilnahme an der PAGPROS-Studie ist vollkommen freiwillig, und die Teilnehmer können die Teilnahme jederzeit ohne Erklärung oder Vorurteil beenden. Eine Beendigung der Teilnahme an PAGPROS kann beispielsweise in Betracht gezogen werden, wenn die Teilnehmer die Möglichkeit anderer Behandlungen, einschließlich anderer Medikamente oder Interventionen (siehe oben), prüfen möchten. In manchen Fällen stellen die Teilnehmer fest, dass die Anfangsdosis von PGB oder GBP zwar wirksam ist, aber unerwünschte Nebenwirkungen hervorruft. In solchen Fällen kann eine niedrigere Dosis erforderlich sein, zumindest für eine gewisse Zeitspanne. Da dies im Rahmen des derzeitigen PAGPROS-Protokolls nicht berücksichtigt werden kann, werden solche Patienten aus der Studie herausgenommen, und ihre Daten werden nach den Grundsätzen der Intention-to-Treat (ITT) analysiert; sie können jedoch weiterhin Teil einer prospektiven Kohorte für eine Parallelstudie sein.

Datenerhebung

Die Datenerhebung wird von den Forschern der Studie telefonisch, per E-Mail oder online zu Studienbeginn (vor Beginn der Medikation) sowie in den Wochen 4, 8, 10, 14 und 18 durchgeführt. Die Datenerhebung in Woche 10 dient als sekundäre Cross-over-Baseline für die Analyse. Die Daten werden von speziell geschultem Personal in CRFs eingetragen. Jeder Teilnehmer erhält bis zu sieben persönliche oder telefonische Konsultationen mit dem Studienapotheker, um die Behandlung zu beginnen, den Fortschritt zu überwachen und die Dosis des Studienmedikaments über die 8-wöchigen Behandlungszeiträume anzupassen. Diese Besuche umfassen auch eine medizinische Bewertung und die Erfassung primärer und sekundärer Ergebnisse. Die Teilnehmer erhalten die übliche neurochirurgische Versorgung unabhängig von und parallel zu PAGPROS.

Die Verwendung früherer und fortgesetzter analgetischer Medikamente wird zu Beginn der Studie erhoben. Die Einhaltung der Studienmedikation wird durch ein selbst geführtes tägliches Medikationstagebuch und durch das Zählen der zurückgegebenen Medikamente im Vergleich zum verordneten Regime, das vom Studienapotheker aufgezeichnet wird, dokumentiert. Die Teilnehmer werden gebeten, verbrauchte und ungebrauchte Studienmedikamente bei jedem Besuch zurückzugeben.

Datenintegrität und -analyse

Die Integrität der Studiendaten wird durch regelmäßige Überprüfung der Dateien auf Auslassungen und Fehler überwacht. Wir werden eine doppelte Dateneingabe der primären und der wichtigsten sekundären Ergebnisse vornehmen. Die Ursache von Unstimmigkeiten wird untersucht und behoben. Die elektronischen Daten werden auf einem sicheren Server gespeichert, und die Papierkopien werden in einem Schrank verschlossen. Die Daten sind nur für die Forscher zugänglich, und die Vertraulichkeit der Teilnehmer wird durch eine sichere, passwortgeschützte Datenspeicherung während und nach der PAGPROS-Studie gewährleistet.

Die Daten werden vor der statistischen Analyse, die auf ITT-Basis durchgeführt wird, de-identifiziert. Die Normalität der Datenverteilung wird geprüft, und es werden geeignete parametrische (Student’s t-Test oder Varianzanalyse) oder nicht-parametrische (Wilcoxon signed-rank test, Wilcoxon rank-sum tests) Tests für Unterschiede zwischen den Gruppen durchgeführt. Die statistische Signifikanz wird bei p < 0,05 bewertet. Bei der Weiterentwicklung von PAGPROS kann eine Subgruppenanalyse in Betracht gezogen werden. Die Zeit-zu-Ereignis-Analyse wird anhand von Kaplan-Meier-Schätzungen für die VAS-Scores in Woche 8 und Woche 18 durchgeführt. Fehlende Daten werden mit einer einfachen Imputationsmethode behandelt, bei der die letzte Beobachtung fortgeschrieben und als Ersatz für den fehlenden Wert verwendet wird. Diese Methode ist der bevorzugte Ansatz für die Ersetzung fehlender Daten, da sie konservativ ist, eine angemessene Schätzung der Ergebnisvariation liefert und eine Verzerrung in Richtung der Alternativhypothese unwahrscheinlich ist. Ein alternativer Ansatz für fehlende Daten kann die Verwendung eines Längsschnittmodells mit gemischten Effekten sein, das in die Analysen einbezogen wird.

Stichprobengröße

Wir stellen die Hypothese auf, dass GBP über einen 8-wöchigen Behandlungszeitraum die Schmerzen auf der VAS-Skala um durchschnittlich 4,5 Punkte von (7,5 auf 3,0) reduzieren wird, wie in der historischen Literatur beschrieben. Wir gehen davon aus, dass PGB mindestens den gleichen Nutzen zeigt. Wir gehen davon aus, dass die PGB gegenüber der GBP-Behandlung eine Überlegenheit aufweist, da sie eine um mindestens 20 % bessere relative Verringerung des VAS-Scores bewirkt, d. h. eine Verringerung um 5,4 (von 7,5 auf 2,1) Punkte gegenüber dem Ausgangswert. Diese relative Verringerung um 20 % basiert auf der durchschnittlichen Verringerung der Schmerzsymptome im Vergleich zu Placebo für indirekte Vergleiche. Die relative Reduktion wird verwendet, weil sie oft beeindruckender ist und auch, um den Fall einer niedriger als erwarteten Ereignisrate zu berücksichtigen, die die absolute Risikoreduktion verringern würde.

Wenn der wahre Unterschied der Mittelwerte beider Studienarme 0,9 mit einem SD von 1,2 beträgt, müssen wir 30 Patienten (15 pro Behandlungsarm) untersuchen, um die Nullhypothese mit einer Potenz von 80 % zu verwerfen, um diese relative Schmerzreduktion von 20 % zwischen GBP und PGB zu entdecken. Die Fehlerwahrscheinlichkeit vom Typ I bei diesem Nulltest beträgt 0,05. Bei einer Ausfallquote von 20 % ergibt sich eine Gesamtstichprobengröße von 38 Patienten (19 pro Behandlungsarm). Wir haben diese große Effektgröße und konservative SD auf der Grundlage anekdotischer und fachärztlicher Erfahrungen mit dieser Patientenkohorte gewählt. Die Vorteile der Cross-over-Methode sind bei der geringen erforderlichen Stichprobengröße offensichtlich, da jeder Teilnehmer als seine eigene Kontrolle fungiert. Bei einem herkömmlichen parallelen Studiendesign würde die erforderliche Stichprobengröße etwa 100 Teilnehmer betragen. Wir schätzen konservativ, dass die Studiendauer etwa 1,5 Jahre beträgt, wenn zwei Personen pro Woche rekrutiert werden können.

Nebenwirkungen und Überwachung

Potenzielle Risiken von PGB und GBP sind aufgrund ihrer Verwendung bei neuropathischen Erkrankungen gut untersucht worden. Diese Risiken sind durch unsere Ausschlusskriterien minimiert worden. Etwaige SEs werden wöchentlich bei telefonischen Nachkontrollen und Untersuchungen überwacht. Die Einnahme anderer neurologischer Schmerzmedikamente wird anhand von Patiententagebüchern genau überwacht. Die Nebenwirkungen wurden in einer aktuellen Meta-Analyse quantifiziert, und angesichts der seltenen Nebenwirkungen beider Medikamente und ihrer wahrscheinlichen Wirksamkeit überwiegen in dieser Studie die potenziellen Vorteile die Risiken.

Während der Rekrutierungsphase kann ein Überwachungsbesuch erforderlich sein. Der verantwortliche Monitor wird ein spezialisierter Neurochirurg sein, der nicht an der Durchführung der Studie beteiligt ist und den Vorsitz des Ausschusses für Patientensicherheit des Krankenhauses innehat. Die Zwecke der Überwachung sind wie folgt:

• Zur Sicherstellung, dass die Studie gemäß dem Protokoll und den geltenden Richtlinien und Vorschriften durchgeführt wird

• Zur Überprüfung der Quelldaten mit den Daten auf dem CRF und in der Datenbank

• Zur Überprüfung der Sicherheit der gespeicherten Daten

• Zur Bestätigung, dass der Einwilligungsprozess, die Einhaltung des von der Ethikkommission des Townsville Hospitals für Humanforschung genehmigten Einwilligungsverfahrens zu bestätigen und eine Stichprobe der unterzeichneten Einverständniserklärungen einzusehen

• alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zu überprüfen

Zwischenzeitliche Datenüberwachungen werden zur Überprüfung der Sicherheit und der unerwünschten Ereignisse intern durchgeführt. Die Studie kann abgebrochen werden, wenn ein größerer Schaden für die Patienten festgestellt wird. Als Abbruchregel wird die Pocock-Grenze verwendet, wonach die Daten nach jedem Satz von 2n Patientenantworten bis zu einer Gesamtzahl von „K“ betrachtet werden. „2n“ Patientenantworten bedeutet, dass es mindestens 2 Zwischenanalysen geben wird, bei denen die Abbruchregel durchgesetzt werden kann. Dabei handelt es sich um einen gruppensequentiellen Ansatz, bei dem die kritische Grenze (p < 0,018) bei jeder Betrachtung festgelegt wird.

Ein unerwünschtes Ereignis ist das Auftreten oder die Verschlimmerung eines unerwünschten Anzeichens, Symptoms oder medizinischen Zustands, das bzw. der nach Beginn der Studie auftritt, auch wenn das Ereignis nicht mit dem Prüfpräparat in Verbindung gebracht wird. Jedes SAE (definiert als ein Ereignis, das lebensbedrohlich ist oder zum Tod, zu einem Krankenhausaufenthalt oder zu einer erheblichen Behinderung führt) wird unverzüglich den zuständigen Behörden (Studienleiter, Ethikkommission, Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschuss) gemeldet. Wenn ein möglicher Zusammenhang zwischen dem Studienmedikament und einem unerwünschten Ereignis vermutet wird, wird die Verblindung für die Behandlungszuteilung aufgehoben und der Teilnehmer von PAGPROS zurückgezogen.

Abnormale Laborwerte oder Testergebnisse stellen nur dann unerwünschte Ereignisse dar, wenn sie klinische Anzeichen oder Symptome hervorrufen, als klinisch bedeutsam angesehen werden oder eine Therapie erfordern. Das Auftreten von unerwünschten Ereignissen sollte durch nicht-direktive Befragung des Patienten bei jedem Besuch während der Studie ermittelt werden. Unerwünschte Ereignisse können auch festgestellt werden, wenn sie vom Patienten während oder zwischen den Besuchen oder durch körperliche Untersuchungen, Labortests oder andere Bewertungen freiwillig angegeben werden.

Alle unerwünschten Ereignisse werden wie folgt erfasst:

• Schweregrad: leicht, mittelschwer oder schwer

• Bezug zum Prüfpräparat: vermutet/nicht vermutet

• Dauer

• Anschluss an ein SAE

Alle unerwünschten Ereignisse werden angemessen behandelt. Die zur Behandlung des unerwünschten Ereignisses ergriffenen Maßnahmen sollten aufgezeichnet werden. Ein SAE ist wie folgt definiert:

• Tödlich oder lebensbedrohlich

• Führt zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Invalidität

• Stellt eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler dar

• Erfordert einen stationären Krankenhausaufenthalt oder die Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthalts

Zur Gewährleistung der Patientensicherheit, wird jedes SUE, unabhängig von der vermuteten Kausalität, das nach der Einwilligung des Patienten und bis zu 7 Tage nach Beendigung der Studienteilnahme durch den Patienten auftritt, durch eine Schnellmeldung an die Ethikkommission für Humanforschung des Townsville Hospital and Health Service erfasst.

Änderung des Protokolls

Jede Änderung des Protokolls, die sich auf die Planung und Durchführung der Studie auswirken könnte, erfordert eine formelle Protokolländerung. Eine solche Änderung wird von den Prüfärzten vereinbart und von der örtlichen Ethik-Kommission vor der Durchführung genehmigt. Nach der Genehmigung werden die Änderungen den betroffenen Parteien mitgeteilt.