SStrahlentherapeutika wie Fluoxetin (der Nicht-Markenname für Prozac), die bereits häufig als Antidepressiva verschrieben werden, haben sich in den letzten 20 Jahren bei der Behandlung des prämenstruellen Syndroms (PMS) zunehmend durchgesetzt.

Neueste Forschungsergebnisse geben Aufschluss über die Wirkungsweise dieser Medikamente, was den Weg zu einer verbesserten Behandlung ebnen dürfte.

SSRIs, kurz für selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, wirken vermutlich durch eine Erhöhung des Serotoninspiegels, eines Neurotransmitters, der Informationen zwischen den Nervenzellen im Gehirn weiterleitet. Sobald eine Nachricht gesendet wurde, wird Serotonin wieder absorbiert, aber SSRIs verhindern dies, so dass mehr von dem Stoff im Gehirn verbleibt. Da Serotonin mit guter Laune in Verbindung gebracht wird, wird es häufig zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen eingesetzt.

Bei der Behandlung von PMS scheinen diese Medikamente jedoch stattdessen etwas anderes zu bewirken, nämlich die Hemmung eines Enzyms, das am Stoffwechsel des ovariellen Steroidhormons Progesteron beteiligt ist.

Prämenstruelle Störungen

Die meisten Frauen haben einige der PMS-Symptome, zu denen Reizbarkeit, Angstzustände, Müdigkeit, Schlafstörungen und eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit gehören, als normalen Teil ihres Menstruationszyklus erlebt. Während etwa ein Viertel der Frauen eine Behandlung wegen des eher locker definierten prämenstruellen Syndroms in Anspruch nimmt, leiden schätzungsweise 5 % der Frauen während ihrer reproduktiven Jahre an einer schweren und schwächenden Form, der so genannten prämenstruellen Dysphorie (PMDD).

Wir wissen, dass das PMS durch Veränderungen in der ovariellen Hormonproduktion während des Menstruationszyklus verursacht wird, insbesondere durch den etwa zehnfachen Anstieg des Progesterons nach dem Eisprung, gefolgt von einem starken Abfall der Progesteronsekretion in der Woche vor der Menstruation. Wichtig ist, dass dieser rasche Rückgang der ovariellen Progesteronsekretion von einem Rückgang seines Metaboliten Allopregnanolon begleitet wird, einem Steroid, das als starkes Sedativum und Beruhigungsmittel wirkt.

Mit anderen Worten, prämenstruelle Frauen machen einen Entzug des inneren Beruhigungsmittels Allopregnanolon durch. Dies ist ein wichtiger Faktor, der zu PMS beiträgt.

Wie kann man es also behandeln?

Wenn PMS durch die zyklische Aktivität der Eierstöcke verursacht wird, besteht eine mögliche Heilung darin, den Eisprung zu verhindern. Das geschieht natürlich auch in der Schwangerschaft, und eine interessante Idee ist, dass sich PMS entwickelt hat, um Frauen von einer unfruchtbaren Paarbeziehung wegzutreiben.

Es gibt auch Medikamente, die den Eisprung verhindern, aber wenn sie langfristig eingesetzt werden, ist eine zusätzliche Therapie mit synthetischen Hormonen erforderlich, um die fehlenden Östrogene und Progesteron in den Eierstöcken zu ersetzen. Dann gibt es empfängnisverhütende Steroide, die den Eisprung unterdrücken und eine gewisse Linderung von PMS bewirken können, aber die Symptome können während der Abbruchblutung wieder auftreten.

Eine Ersatztherapie mit Progesteron ist ebenfalls problematisch, da dies die Symptome verschlimmern und einige Patientinnen schläfrig machen kann, wahrscheinlich weil Progesteron in übermäßige Mengen des Beruhigungsmittels Allopregnanolon umgewandelt wird.

Der Einsatz von Fluoxetin

Eine ideale Behandlung für PMS wäre ein Medikament, das den Abfall von Allopregnanolon gegen Ende des Menstruationszyklus verlangsamt. Dies scheint die Wirkungsweise von Fluoxetin zu sein. Die Behandlung mit Fluoxetin und anderen SSRI kann die Allopregnanolon-Konzentration im Gehirn von Ratten und Mäusen erhöhen, und zwar innerhalb einer Stunde und in Dosen, die niedriger sind als die, die zur Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin erforderlich sind. Niedrige Dosen von SSRI können auch Allopregnanolon in menschlichen Gehirnen erhöhen.

Eine kürzlich durchgeführte Studie an weiblichen Ratten zeigte, dass niedrige Dosen von Fluoxetin, die die Wiederaufnahme von Serotonin nicht blockieren, aber Allopregnanolon im Gehirn erhöhen, auch die Entwicklung von PMS-ähnlichen Symptomen verhindern. Interessanterweise blockierten sie auch den Anstieg der Erregbarkeit von Hirnschaltkreisen, die Reaktionen auf Angst vermitteln.

Fluoxetin wirkt auf einen biochemischen Schalter

Die Eierstöcke und das Gehirn wandeln Progesteron in zwei Schritten in Allopregnanolon um, die beide von Enzymen gesteuert werden. Im ersten Schritt wird Progesteron in ein Steroid namens 5α-Dihydroprogesteron umgewandelt – ein inaktiver Vorläufer. Der zweite Schritt wird von einem Enzympaar gesteuert, von dem eines diese Vorstufe in Allopregnanolon umwandelt, während das andere Allopregnanolon wieder in die inaktive Vorstufe zurückverwandelt. Der Allopregnanolonspiegel wird also durch das Gleichgewicht dieser gegensätzlichen Aktivitäten gesteuert – im Grunde ein biochemischer Schalter.

Im Gehirn von Ratten blockiert Fluoxetin das Enzym, das Allopregnanolon wieder in die inaktive Vorstufe umwandelt. Die gleiche Wirkung hat es auch auf das menschliche Enzym. Fluoxetin sollte also den prämenstruellen Abfall von Allopregnanolon abschwächen.

Geschlechts- und Altersunterschiede

Wenn Fluoxetin Allopregnanolon im Gehirn auf diese Weise anhebt, können wir verstehen, warum jüngere Frauen im reproduktiven Alter mit regelmäßigen Schwankungen von Allopregnanolon empfindlicher auf SSRIs reagieren als Männer, die kontinuierlich niedrige Spiegel dieses Steroids produzieren.

Dieser Geschlechtsunterschied kann bei Ratten beobachtet werden. In der Tat mehren sich die Hinweise aus Tierstudien, dass die Erhöhung von Allopregnanolon im Gehirn ein wichtiger Bestandteil der antidepressiven Reaktion auf SSRIs sein könnte.

Die Erhöhung von Allopregnanolon im Gehirn durch nur geringe Dosen von Fluoxetin erklärt auch, warum Frauen mit PMS so schnell – innerhalb von zwei Tagen – auf dieses Medikament ansprechen. Im Gegensatz dazu kann die vollständige antidepressive Reaktion auf höhere Dosen von Fluoxetin, die die Serotoninfunktion im Gehirn verändern, bis zu zwei Monate dauern.

Es gibt also eine Grundlage für die Behandlung von PMS mit niedrigen Dosen von SSRIs, die intermittierend verabreicht werden, um die Nebenwirkungen dieser Medikamente zu verringern, zu denen Übelkeit, Durchfall, Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Müdigkeit und sexuelle Funktionsstörungen gehören. Die Entdeckung eines Allopregnanolon-metabolisierenden Enzyms als Angriffspunkt lässt auch auf die Entwicklung spezifischerer Medikamente für die Behandlung von PMS hoffen.