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Mit Dutzenden von Impfstoffen gegen das Respiratorische Synzytialvirus und monoklonalen Antikörpern, die sich in der Entwicklung befinden, sind sich viele Experten einig, dass das nächste Jahrzehnt endlich neue Instrumente zur Vorbeugung dieses weltweit bedeutenden Erregers der Atemwege bringen könnte.
Infectious Diseases in Children befragte vier Experten – Pedro A. Piedra, MD, Professor für Virologie, Mikrobiologie und Pädiatrie am Baylor College of Medicine; Jennifer E. Schuster, MD, MSCI, Spezialistin für pädiatrische Infektionskrankheiten am Children’s Mercy Kansas City und Assistenzprofessorin für Kinderheilkunde an der University of Missouri-Kansas City School of Medicine; John V. Williams, MD, Leiter der Abteilung für pädiatrische Infektionskrankheiten am UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh; und Peter F. Wright, MD, Professor für Pädiatrie an der Geisel School of Medicine in Dartmouth – wer am meisten von einem RSV-Impfstoff profitieren würde, und warum.
Wenn Sie mehr über die Entwicklung von RSV-Impfstoffen erfahren möchten, lesen Sie unsere Titelgeschichte.
Piedra: RSV ist der weltweit häufigste Erreger von Atemwegserkrankungen bei Kindern unter 5 Jahren und die Hauptursache für Lungenentzündung und Bronchiolitis bei Kleinkindern. Fast die Hälfte der Todesfälle tritt bei Kindern unter 6 Monaten auf, und die meisten RSV-bedingten Krankenhausaufenthalte finden in den ersten 6 Lebensmonaten statt und erreichen ihren Höhepunkt im zweiten und dritten Lebensmonat, wenn die mütterlichen Antikörper abklingen.
Seit seiner Entdeckung im Jahr 1956 wurde RSV in epidemiologischen Studien schnell als wichtiger Atemwegserreger bei Kleinkindern erkannt. Mitte der 1960er Jahre wurden die ersten größeren Impfstoffversuche mit einem formalininaktivierten, mit Alaun gefällten RSV-Impfstoff durchgeführt, der bei Kindern unter zwei Jahren nach einer anschließenden Infektion mit RSV zu einer verstärkten Atemwegserkrankung führte. Dieses Phänomen der verstärkten Atemwegserkrankung dämpfte viele Jahre lang die Begeisterung für die Entwicklung von RSV-Impfstoffen für Kleinkinder.
In den darauffolgenden 60 Jahren wurden wichtige Erkenntnisse in den Bereichen Epidemiologie, Pathogenese, Immunologie, molekulare Virologie und regulatorische Wissenschaft für RSV gewonnen, die die Impfstoffforschung auf ein neues Niveau gebracht haben. Hohe Mengen an RSV-spezifischen neutralisierenden Antikörpern, die entweder als IV-Immunglobulin oder als monoklonales Antikörperpräparat verabreicht werden, haben sich als wirksam erwiesen, um schwere RSV-Infektionen bei Säuglingen zu verhindern. Diese klinischen Studien lieferten einen Fahrplan für Immunisierungsstrategien, die auf Säuglinge in den ersten 6 Lebensmonaten durch mütterliche Immunisierung oder die Verwendung hochwirksamer monoklonaler Antikörper abzielen.
Der Ansatz der mütterlichen Immunisierung mit einem RSV-F-Impfstoff schließt derzeit eine Phase-3-Studie bei schwangeren Müttern zum Schutz von Säuglingen gegen RSV-Infektionen der unteren Atemwege (LRTI) mit Hypoxämie für mindestens die ersten 90 Lebenstage ab. Die Ergebnisse einer vorläufigen Wirksamkeitsanalyse werden Anfang 2019 erwartet. In einer Phase-2b-Studie wird ein hochwirksamer monoklonaler Antikörper mit verlängerter Halbwertszeit bei gesunden Frühgeborenen im Gestationsalter von 29 bis 35 Wochen, die in ihre erste RSV-Saison eintreten, zur Prävention von medizinisch betreuten RSV-LRTI untersucht.
Andere Impfstoffansätze, die auf junge Säuglinge abzielen, befinden sich in einem frühen Stadium (Phase 1) der klinischen Entwicklung mit RSV-Lebendimpfstoffen oder in einem späteren Stadium (Phase 2) der klinischen Entwicklung mit einem rekombinanten Vektorimpfstoffansatz.
Dies sind vielversprechende Zeiten, da RSV-Impfstoffe und hochwirksame monoklonale Antikörper mit verlängerter Halbwertszeit in ein spätes Stadium der klinischen Entwicklung zur Prävention von RSV-LRTI bei Säuglingen eingetreten sind. Man ist sehr zuversichtlich, dass sich diese Maßnahmen als gut verträglich, sicher und hochwirksam gegen mittelschwere bis schwere RSV-Erkrankungen bei gesunden Säuglingen erweisen werden. Darüber hinaus müssen diese Produkte, wenn sie von den Aufsichtsbehörden zugelassen werden, erschwinglich gemacht werden und für die globale Gemeinschaft einen gleichberechtigten Zugang zur Prävention von RSV-bedingter Mortalität und Morbidität bei Säuglingen bieten.
Schuster: RSV ist eine der Hauptursachen für medizinisch betreute akute Atemwegserkrankungen sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen im Alter von über 65 Jahren, und das Virus zirkuliert jährlich. Die Primärinfektion tritt typischerweise bei Säuglingen und Kleinkindern auf, doch kann es während des gesamten Lebens zu Reinfektionen kommen, und auch Erwachsene sind dem Risiko einer RSV-bedingten Morbidität und Mortalität ausgesetzt. RSV ist aufgrund der jährlichen Epidemien, der lebenslangen Reinfektion und der hohen Morbidität und Mortalität bei einem breiten Spektrum von Wirten, einschließlich Kleinkindern und älteren Erwachsenen, ein gut geeignetes Ziel für die Entwicklung von Impfstoffen. Viele Impfstoffe befinden sich derzeit in der Erprobung.
Die größten Auswirkungen von RSV-Erkrankungen treten bei Kleinkindern auf. Bei Kindern unter 5 Jahren verursacht RSV jährlich mehr als 2 Millionen ambulante Besuche und mehr als 57.000 Krankenhausaufenthalte. Die Mehrheit der infizierten ambulant und stationär behandelten Kinder ist jünger als 24 Monate, wobei die Krankenhauseinweisungen im Durchschnitt 5,2 pro 1.000 Kinder betragen. Die meisten Kinder, die mit einer RSV-Infektion ins Krankenhaus eingeliefert werden (66 % – 79 %), waren zuvor gesund, was darauf hindeutet, dass ein wirksamer Impfstoff wahrscheinlich für alle Kleinkinder von großem Nutzen wäre, zusätzlich zu den Hochrisikokindern, wie z. B. denjenigen mit Frühgeburt oder kardiopulmonalen Grunderkrankungen. Allerdings müsste die Impfung schon früh im Säuglingsalter beginnen, um einen optimalen Schutz für junge Säuglinge zu gewährleisten.
Die mütterliche Immunisierung ist eine alternative Strategie, die sich auf den Schutz der jüngsten Säuglinge konzentriert. Kinder, die jünger als 6 Monate sind, haben die höchste Rate an Krankenhauseinweisungen (17 pro 1.000 Kinder), und die Krankenhauseinweisungsraten steigen mit abnehmendem Alter weiter an. Die höchsten Hospitalisierungsraten treten bei Kindern unter einem Monat auf – eine Bevölkerungsgruppe, die nicht von einer Impfung im Säuglingsalter, wohl aber von einer Immunisierung der Mutter profitieren würde. RSV-Antikörper werden nach einer mütterlichen Infektion effektiv transplazentar von der Mutter auf den Säugling übertragen, so dass eine passive Immunität durch eine mütterliche RSV-Impfung, ähnlich wie bei der mütterlichen Pertussis-Impfung, einen Schutz für Säuglinge bieten kann, die noch zu jung für eine RSV-Impfserie für Säuglinge sind. Außerdem ist RSV eine der Hauptursachen für fieberhafte akute Infektionen der unteren Atemwege bei schwangeren Frauen. Daher könnte die mütterliche Immunisierung eine vorteilhafte Strategie sein, da sie sowohl der Mutter als auch dem Kind eine aktive und passive Immunität verleiht.
Obwohl RSV gemeinhin als Kinderkrankheit angesehen wird, weisen Erwachsene eine hohe Morbiditäts- und Mortalitätsrate auf: 177.000 Krankenhausaufenthalte und 14.000 Todesfälle treten jährlich bei Erwachsenen ab 65 Jahren auf. Bei älteren und Hochrisiko-Erwachsenen übertrifft die Krankheitslast bei hospitalisierten Patienten die der Influenza A; in einer großen Kohorte benötigten 15 % der RSV-infizierten Patienten eine Intensivbehandlung und 8 % starben. Somit bleiben ältere und hochgefährdete Erwachsene eine weitere Gruppe, die von einem RSV-Impfstoff profitieren könnte.
Die Zeit auf dem Gebiet der RSV ist spannend. Mit vielen neuen Impfstoffen in der Entwicklungspipeline kommen wir einem wirksamen Mittel gegen diese Krankheit immer näher. Es sind jedoch noch weitere epidemiologische Studien erforderlich, um die optimalen Zielgruppen für diese Präventivmaßnahmen zu bestimmen.
Williams: Die schwersten RSV-Erkrankungen treten bei sehr jungen Säuglingen und Risikokindern auf, z. B. bei Frühgeborenen, Kindern mit Asthma oder Herzerkrankungen, bei Erwachsenen über 65 Jahren, die möglicherweise an Grunderkrankungen leiden, und bei immungeschwächten Patienten.
Es gibt verschiedene Patientengruppen, die an einer schweren und tödlichen RSV-Erkrankung leiden, aber ein Teil der Herausforderung besteht darin, dass ein einziger Impfstofftyp aufgrund der unterschiedlichen Immunreaktionen nicht alle diese verschiedenen Gruppen schützen kann.
In den Vereinigten Staaten liegt das Höchstalter für Krankenhausaufenthalte wegen RSV bei ansonsten gesunden Säuglingen bei etwa 2 bis 3 Monaten. Diese Säuglinge wären eine Schlüsselgruppe, die es zu schützen gilt. Der beste Ansatz ist wahrscheinlich die Impfung der Mutter, wie sie auch bei Tetanus und Keuchhusten durchgeführt wird. In diesen Fällen immunisieren wir nicht die Säuglinge, sondern die Mütter während der Schwangerschaft.
Ältere Säuglinge und Kinder mit Risikofaktoren wie Herz- und Lungenerkrankungen, angeborenen Herzkrankheiten, Asthma und Mukoviszidose könnten im Laufe des ersten Lebensjahres andere Impfstoffe erhalten. Diese Gruppe würde zwischen dem 2. und 6. Lebensmonat geimpft werden.
Die andere große Risikogruppe, für die ein Impfstoff entwickelt werden sollte, sind ältere Erwachsene mit grundlegenden Gesundheitsproblemen wie Emphysem und Herzerkrankungen. Diese Gruppe wächst, da die geburtenstarken Jahrgänge in den Ruhestand gehen und es immer mehr ältere Menschen gibt.
Auch wenn für diese verschiedenen Gruppen unterschiedliche Impfstoffe benötigt werden, gibt es dafür Präzedenzfälle. Ein Beispiel ist der Gürtelrose-Impfstoff für ältere Erwachsene, der seit einigen Jahren auf dem Markt ist. Er ist im Wesentlichen eine stärkere Version des Windpockenimpfstoffs für Kinder.
Es ist wahrscheinlich, dass der Impfstoff für ältere Erwachsene sich von dem für Kinder unterscheidet, und es ist durchaus möglich, dass es zwei oder drei verschiedene Impfstoffe geben könnte.
Um die jüngsten Säuglinge zu schützen, braucht man einen Impfstoff, der in der späten Schwangerschaft eingesetzt werden kann. Die Sicherheit ist wegen der Schwangerschaft extrem wichtig. Lebendimpfstoffe werden in der Regel nicht bei schwangeren Frauen eingesetzt.
Bei älteren Säuglingen oder Erwachsenen kann jedoch ein Lebendimpfstoff wirksamer sein als ein Nicht-Lebendimpfstoff oder ein abgetöteter Impfstoff.
Ältere Erwachsene benötigen möglicherweise einen wirksameren, stärkeren Impfstoff als jüngere Säuglinge und Kinder, ähnlich wie bei der Gürtelrose-Impfung. Eine weitere Herausforderung bei der Entwicklung eines Impfstoffs für ältere Erwachsene besteht darin, dass diese Bevölkerungsgruppe ihr ganzes Leben lang mit RSV infiziert war, so dass sich zwar eine gewisse Immunität entwickelt hat, diese aber nicht unbedingt ausreicht, um sie zu schützen. Dies könnte sich auf die Entwicklung eines Impfstoffs für diese Bevölkerungsgruppe auswirken.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Hauptzielgruppen eines RSV-Impfstoffs sehr unterschiedliche Immunantworten und Sicherheitsbedenken haben; daher ist es wahrscheinlich, dass zwei oder drei verschiedene Impfstoffe und Impfstrategien benötigt werden.
Sehr viele Unternehmen führen derzeit Impfstoffversuche durch, wobei sich mehrere in Phase 1 und 2 und mindestens einer in Phase 3 der Entwicklung befinden. Es ist möglich, dass ein zugelassener Impfstoff innerhalb von 5 Jahren auf den Markt kommt, aber es ist wahrscheinlich, dass ein Impfstoff innerhalb von 10 Jahren verfügbar sein wird
Wright: Wer sollte geimpft werden? Das hängt von der endgültigen Formulierung des erfolgreichen Impfstoffs ab. Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es noch keine Impfstoffe, deren Wirksamkeit nachgewiesen ist.
Für eine universelle Impfstrategie werden derzeit mehrere Szenarien untersucht. Eines ist die alleinige Immunisierung der Mutter. Eine andere ist die Immunisierung des Säuglings, und eine dritte ist eine kombinierte Immunisierung von Mutter und Säugling.
Eine Strategie könnte die alleinige Immunisierung der Mutter sein, um zu versuchen, den Antikörperspiegel beim Säugling nach der Geburt zu erhöhen und schwerere Krankheiten zu verhindern. Die zweite wäre, Säuglinge direkt in einem relativ jungen Alter zu immunisieren, da die meisten Krankenhausaufenthalte wegen RSV innerhalb der ersten sechs Lebensmonate stattfinden, viele davon innerhalb der ersten drei Lebensmonate.
Die dritte Möglichkeit wäre eine kombinierte Immunisierung von Mutter und Kind, bei der die Mutter im dritten Schwangerschaftsdrittel geimpft würde, so dass ihr Antikörperspiegel zum Zeitpunkt der Geburt über die Plazenta auf das Kind übertragen würde. Die Antikörperspiegel des Säuglings wären in den ersten zwei Lebensmonaten höher, was vermutlich einen Schutz vor schwereren RSV-Erkrankungen bietet. Anschließend würde den Säuglingen ein Impfstoff verabreicht werden, um ihre Immunität weiter zu stärken.
Die universelle Impfstrategie würde sich danach richten, welcher Ansatz am wirksamsten ist.
Es könnte Raum für mehr als einen Impfstoff oder eine Strategie geben, aber letztlich würde sich eine dieser Impfstrategien als die wirksamste erweisen. Und das wäre dann der Impfstoff der Wahl.
Es wird wahrscheinlich noch mindestens 10 Jahre dauern, bis wir einen Impfstoff haben, der zugelassen ist und regelmäßig eingesetzt wird. Wir werden wesentlich früher erfahren, ob einer dieser Impfstoffansätze wirklich wirksam sein wird. Aber die weiteren Schritte, einschließlich größerer Studien zur Bestimmung der Sicherheit und der Herstellungskapazitäten in den USA und vielleicht weltweit, werden Zeit brauchen.
Da die RSV-Erkrankung bei Kleinkindern fast überall vorkommt und etwa 50 % der Kinder im ersten Lebensjahr infiziert werden, zeigt sich eine sehr große Zahl von ihnen auf eine der drei folgenden Arten krank. Sie benötigen einen Besuch ihres Kinderarztes, sie kommen in die Notaufnahme oder sie werden ins Krankenhaus eingeliefert.
Es handelt sich um eine Krankheit, die vorhersehbar saisonal auftritt, und zwar in den Wintermonaten in den USA. Es gibt anerkannte Risikofaktoren, darunter Frühgeburtlichkeit und kardiovaskuläre Grunderkrankungen, die das Risiko einer schwereren Erkrankung beeinflussen.
Obwohl RSV in den USA keine häufige Todesursache ist, stellt sie aufgrund der Häufigkeit der Erkrankung eine erhebliche wirtschaftliche und medizinische Belastung dar.
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ClinicalTrials.gov. Identifier: NCT02878330. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02878330. Accessed August 29, 2018.
Disclosures: Piedra berichtet, dass sie Zuschüsse erhält und als wissenschaftliche Beraterin für Novavax tätig ist, Zuschüsse von Janssen erhält, Mitglied des Daten- und Sicherheitsüberwachungsausschusses von Pfizer ist, als wissenschaftliche Beraterin für AstraZeneca und Sanofi-Pasteur tätig ist und als Beraterin für Merck tätig ist. Schuster berichtet, dass sie erwartet, von Janssen und Merck Forschungsunterstützung für klinische Studien im Zusammenhang mit RSV zu erhalten. Williams berichtet, dass sie im wissenschaftlichen Beirat der Quidel Corporation sitzt und in einem unabhängigen Datenüberwachungsausschuss für GlaxoSmithKline tätig ist. Wright berichtet, dass er als Berater in den wissenschaftlichen Gremien mehrerer Unternehmen tätig ist, die an der Entwicklung eines RSV-Impfstoffs arbeiten, darunter GlaxoSmithKline und Sanofi Pasteur.
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