Abstract

Harnwegsinfektionen (UTI) sind ein globales Problem. Die meisten Untersuchungen zu Harnwegsinfektionen konzentrieren sich auf die gramnegative Ätiologie. Es wurde festgestellt, dass Enterobacteriaceae die häufigste Harnwegsinfektion sind und mehr als 80 % aller gemeldeten Fälle ausmachen. Die wichtigsten gram-positiven Bakterien bei Harnwegsinfektionen sind Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis und Streptococcus agalactiae. Gram-positive Erreger wurden in mehreren Ländern sowohl bei unkomplizierten als auch bei komplizierten Harnwegsinfektionen festgestellt. Die Antibiotikatherapie bei grampositiven Bakterien ist völlig anders als bei gramnegativen Erregern von Harnwegsinfektionen. Die Symptome einer durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursachten Harnwegsinfektion sind jedoch sehr ähnlich. Ohne eine korrekte Diagnose ist die Gefahr einer Fehldiagnose und einer anschließenden Antibiotikatherapie groß. Es gibt nur sehr wenige Studien, die sich mit der Ätiologie und der Empfindlichkeit gegenüber Antibiotika in Bangladesch befassen. Wir haben versucht, diese Forschungslücke zu schließen. In dieser Studie wurden 8,2 % gram-positive Bakterien bei Patienten mit Harnwegsinfektionen nachgewiesen. Die Prävalenz steht im Einklang mit den früher veröffentlichten Berichten. Es wurde festgestellt, dass Männer und Frauen gleichermaßen mit gram-positiven Erregern von Harnwegsinfektionen infiziert sind. Die meisten früheren Veröffentlichungen zeigen, dass Frauen anfälliger für gramnegative UTI-Bakterien sind. Unwahrscheinlich, dass unsere Ergebnisse zeigen, dass Männer im Vergleich zu Frauen gleichermaßen anfällig für gram-positive Bakterien sind. Weitere Studien mit größerem Stichprobenumfang können die vorläufigen Ergebnisse rechtfertigen. Antibiogrammanalysen zeigten, dass Amikacin und Gentamicin die wirksamsten Antibiotika gegen die von uns getesteten Isolate sind. Im Gegensatz dazu erwies sich Nitrofurantoin in dieser Studie als das unwirksamste Medikament. Die Ergebnisse der Studie könnten bei der Verschreibung von Antibiotika auf der Grundlage dieser evidenzbasierten Studie helfen.

Schlüsselwörter

Europathogen, UTI, antimikrobielle Resistenz, empirische Behandlung, Bangladesch

Abkürzungen

API: Analytic Profile Index; CLSI: Clinical and Laboratory Standards Institute; CLED: Cystein-Lactose-Elektrolyt-Mangel-Agar; MDR: Multi Drug Resistant; MHA: Muller Hinton Agar; PBS: Phosphatgepufferte Kochsalzlösung; UTI: Harnwegsinfektion

Einführung

Harnwegsinfektionen (UTI) sind eine der häufigsten Infektionskrankheiten. Die wichtigsten Erreger von Harnwegsinfektionen sind Escherichia coli und andere Enterobacteriaceae. Der verbleibende Anteil wird mit einer Vielzahl von Organismen in Verbindung gebracht, darunter die grampositiven Bakterien Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis, Streptococcus agalactiae (Streptokokken der Gruppe B, GBS) und andere, weniger häufig isolierte Organismen. Zu den häufigsten gram-positiven uropathogenen Bakterien gehören Staphylococcus saprophyticus und Enterococcus facecalis . Gram-positive Uropathogene wurden in mehreren Ländern sowohl bei unkomplizierten als auch bei komplizierten Harnwegsinfektionen festgestellt. In der bangladeschischen Bevölkerung wurden keine solchen exklusiven Studien durchgeführt, um die Ätiologie grampositiver Harnwegsinfektionen zu ermitteln. Ohne eine korrekte Diagnose ist die Wahrscheinlichkeit groß, dass falsche und ungeeignete Medikamente verabreicht werden und die damit verbundene Behandlung unerwünschte Nebenwirkungen hat. Gram-positive Bakterien werden häufiger als Erreger von Harnwegsinfektionen bei schwangeren Frauen und älteren Menschen gefunden. Darüber hinaus treten komplizierte Harnwegsinfektionen häufig in nosokomialen und/oder institutionellen Einrichtungen auf, und diese Personen sind einem größeren Risiko für grampositive und polymikrobielle Harnwegsinfektionen ausgesetzt. Sie machen einen großen Teil des Antibiotikaverbrauchs aus, haben erhebliche sozioökonomische Auswirkungen und können zur bakteriellen Resistenz beitragen. Kliniker stehen oft vor dem Problem, ein geeignetes Antibiotikum für die empirische Therapie zur Behandlung von Harnwegsinfektionen auszuwählen. In Bangladesch führt der wahllose Einsatz von Antibiotika bei Patienten mit Harnwegsinfektionen zu zahlreichen nachteiligen Folgen, die auch eine große wirtschaftliche Belastung darstellen. Ziel dieser Studie war es, das Empfindlichkeitsprofil gram-positiver Uropathogenen gegenüber verschiedenen verschriebenen Antibiotika zu bewerten. Unsere Studie begründete die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Überwachung von Patienten mit Harnwegsinfektionen, um ein besseres Verständnis der aktuellen Epidemiologie grampositiver Bakterienstämme in der bangladeschischen Bevölkerung zu erhalten.

Methoden und Materialien

Datenerhebung

Mit Hilfe eines strukturierten Fragebogens wurden die soziodemografischen Daten der Patienten, die Behandlungsgeschichte (ob die Patienten mit einer antimikrobiellen Therapie behandelt wurden) und alle relevanten klinischen Informationen (Nierensteine, Schwangerschaft, kürzliche Verwendung eines Katheters) erfasst.

Studiendesign und Probensammlung

Eine Querschnittsstudie wurde zwischen Juli 2018 und Dezember 2018 durchgeführt, um gram-positive bakterielle Isolate von Patienten mit Harnwegsinfektion zu suchen. Diese Studie wurde auf der Grundlage von Laboruntersuchungen von Urinproben konzipiert, die von UTI-Patienten gesammelt wurden, die in verschiedenen Gemeinschaftskrankenhäusern in der Region Savar behandelt wurden. Um die Planung in Gang zu setzen, wurden wahrscheinliche Harnwegsinfektionspatienten, die im Gonosastha Hospital und im Enam Medical College in Savar, Dhaka, ärztlichen Rat suchten, gebeten, an dieser Studie teilzunehmen. Die Studie umfasst Patienten mit klinischen Hinweisen auf eine Harnwegsinfektion mit Symptomen, die weniger als sieben Tage in der Ambulanz des Krankenhauses auftraten, sowie Patienten, die weniger als 48 Stunden stationär aufgenommen wurden.

Bakterielle Isolierung und Identifizierung

Um den Erreger der Harnwegsinfektion zu isolieren, wurden sauber gefangene Mittelstrahlurinproben in sterilen Glasröhrchen gesammelt und auf ein Differenzialkulturmedium, Cystein-, Laktose- und Elektrolytmangel-Agar (CLED) (Lyophilchem, Italien), beimpft. Die Patienten wurden im Vorfeld über das Standardverfahren zur Entnahme von Proben aus dem Mittelstrahl aufgeklärt, um eine Kontamination mit kommensalen Bakterien zu vermeiden. Um falsch-positive Ergebnisse zu vermeiden, wurden die Urinproben innerhalb von 2 Stunden nach der Entnahme ausgeplattiert. Die Verwendung von CLED-Agar bietet den Vorteil, dass er das Wachstum der meisten potenziellen Uropathogene unterstützt, einschließlich gram-positiver Kokken wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus und Enterococcus spp. Parallel dazu wurde Mannitol-Salz-Agar (MSA) zum gezielten Wachstum gram-positiver Harnwegsinfektionen inokuliert. Die Urinkulturen wurden über Nacht bei 35ºC-37ºC in Raumluft bebrütet. Es wurden quantitative Urinkulturen angelegt, und Koloniezahlen von 102 oder 103 KBE/ml galten als wahrscheinliche UTI-Infektion bei den jeweiligen Patienten. Koloniezahlen von weniger als 102 KBE/ml wurden als mögliche Kontamination angesehen. Die gereinigten Bakterienkolonien wurden durch Gram-Färbung und konventionelle biochemische Verfahren identifiziert, gefolgt von einem biochemischen Schnelltest-Kit (API 20E, BioMe’rieux, Durham, NC), das aus einer Reihe von chromogenen Tafeln, Kohlenhydratbatterien und enzymatischen Substraten besteht. Die bakterielle Identifizierung wurde durch Genotypisierung mittels 16S rRNA der Isolate teilweise validiert.

Antimikrobielle Empfindlichkeitsprüfung

Die Isolate wurden einem In-vitro-Antibiotika-Empfindlichkeitstest nach der Standard-Kirby-Bauer-Scheibendiffusionsmethode unterzogen, und die Hemmungszonen wurden gemäß den Empfehlungen des CLSI (Clinical amp; Laboratory Standards Institute-2010) interpretiert. Sechs Antibiotika-Scheiben von Beta-Lactam, Nitrofurantoin und Fluorchinolon wurden auf den Bakterienrasen gelegt und bei 37ºC bebrütet, um das Empfindlichkeitsmuster zu bestimmen. Empfindliche Bakterien bildeten eine deutliche Zone um die Antibiotikascheibe, und der Zonendurchmesser wurde zum Vergleich mit dem Standard gemessen.

Nachweis von β-Lactamase- und Chinolon-resistenten Genen

Isolate, die phänotypisch resistent waren, wurden einer PCR zum Nachweis von blaTEM- und qnrS-Gen unterzogen. Es wurden insgesamt sechs bakterielle Lysate hergestellt. Die PCR wurde in einem PCR-Röhrchen durchgeführt, das bakterielles Lysat als DNA-Template (1 µl) mit einem Endvolumen von 12 µl enthielt, das einen DNA-2x-Premix (6 µl), 5 pmol von jedem Primer (1 µl) und deionisiertes Wasser (4 µl) enthielt. Die PCR wurde in einem Thermocycler durchgeführt, und die Zyklusbedingungen für bla TEM und qnrS waren: anfängliche Denaturierung bei 94°C für 5 Minuten, gefolgt von 32 Amplifikationszyklen mit Denaturierung bei 94°C für 30 Sekunden, Annealing bei 50°C für 30 Sekunden (blaTEM) und 55°C für 30 Sekunden (qnrS) und Verlängerung bei 72°C für 1 Minute, die mit einer abschließenden Verlängerung bei 72°C für 7 Minuten endet. PCR-Produkte der erwarteten Größe wurden gereinigt und mit denselben Primern sequenziert, die zur Erzeugung der PCR-Produkte verwendet wurden.

Statistische Analysen

Wie beschrieben, wurde die validierte Bangla-Version des Fragebogens für die Datenerhebung verwendet. Die ausgefüllten Datenerhebungsformulare wurden von den Datenerhebungsbeauftragten nochmals überprüft. Nach dem Zufallsprinzip ausgewählte 10 % der Laboranalysen wurden zweimal von verschiedenen Forschern durchgeführt, um die Authentizität der Labordaten zu gewährleisten und um Verzerrungen zwischen den Forschern zu bewerten. Die geprüften Daten wurden eingegeben und anschließend mit dem Dateneditor von IBM SPSS Statistics (Version 21) ausgewertet. Fehlende Daten wurden aus der bivariaten Analyse ausgeschlossen. Deskriptive Statistiken wurden als Häufigkeit, Prozentsatz und Mittelwert, wenn zutreffend, zusammen mit der Standardabweichung angegeben. Die antimikrobielle Empfindlichkeit der Testbakterien wurde anhand einer dreiteiligen kategorialen Bewertungsskala als empfindlich (Antibiotikum als vollständig wirksam), mittelmäßig wirksam (als teilweise wirksam) und resistent (als nicht wirksam) bewertet. Für die Prüfung der Assoziation zwischen kategorialen Daten wurde der Pearson-Chi-Quadrat-Test verwendet und gegebenenfalls die Yate-Korrektur für Kontinuität angewendet. Auf diese Weise wurde die Exposition gegenüber antimikrobiellen Mitteln und der Erwerb eines antibiotikaresistenten Gens berechnet. Der Korrelationskoeffizient wurde berechnet, um die Stärke des Zusammenhangs zu überprüfen. Für den Vergleich der Mittelwerte von kontinuierlichen Variablen wurden t-Tests für unabhängige Stichproben durchgeführt. Ein zweiseitiger p-Wert, der kleiner als 0,05 war, wurde als statistisch signifikant angesehen.

Ergebnisse

Demographie der Studienpopulation

Wir haben uns an Patienten gewandt, die mit ihren mit Harnwegsinfektionen verbundenen Komplikationen Ärzte des Gonosatha Medical College aufsuchten. Wir schlossen 147 Patienten in diese Studie ein, die schwere klinische Symptome aufwiesen. Von ihnen waren 36 (24,5 %) männlich und die übrigen 111 (75,5 %) waren weiblich. Somit waren fast dreimal so viele Patienten mit Harnwegsinfektionen weiblich wie umgekehrt (Abbildung 1). Der Chi-Quadrat-Test zeigte, dass das weibliche Geschlecht mit einer signifikant höheren Anzahl von UTI-Ereignissen assoziiert ist (p = 0,04). Die Altersverteilung der Patienten unserer Studie reicht von unter einem Jahr bis über 70 Jahre. Die häufigsten Harnwegsinfektionen traten jedoch in der Altersgruppe zwischen 21 und 30 Jahren auf. Die gesamte altersmäßige Verteilung der Fälle ist in Tabelle 1 beschrieben. Insgesamt fünf von 12 Staphylococcus spp. (42 %) wurden in der Altersgruppe 21-30 Jahre identifiziert. Es wurde kein anderer Trend in der Altersverteilung der gram-positiven Harnwegsinfektionen beobachtet.

Abbildung 1. Verteilung der grampositiven und gramnegativen Bakterien bei Männern und Frauen. Bei Frauen war die Zahl der durch gramnegative Bakterien verursachten Harnwegsinfektionen signifikant höher als bei Männern. Bei gram-positiven Harnwegsinfektionen waren Männer und Frauen gleichermaßen gefährdet

Tabelle 1. Alter-Verteilung der UTI-Studienpatienten

Isolierung und Identifizierung von gram-positiven UTI-Erregern

Wir untersuchten 147 Urinproben von klinisch symptomatischen Patienten. Das CLED-Nährmedium erzeugte unterschiedlich gefärbte Kolonien für verschiedene Harnwegsinfektionserreger. Gram-positive Staphylococcus aureus produzieren gelbe Kolonien und Staphylococcus saprophyticus erzeugt weiße bis gelbliche Kolonien, und Enterococcus spp. produziert farblose bis gelbe Kolonien. Gram-negative Bakterien erzeugen verschiedene andere Farben. Daher kann die Identifizierung von UTI-Bakterien anhand der Koloniefarben auf CLED zwar eine Vermutung sein, ist aber schwer zu treffen. Wir haben die wahrscheinlichen grampositiven Kolonien aus dem CLED-Nährboden auf Mannitol-Salz-Agar (MSA) subkultiviert und über Nacht bei 37 °C bebrütet. Die Wachstumskolonien auf MSA waren weiß bis gelblich und rosa. Die Bakterien auf MSA wurden einer Gram-Färbung unterzogen und als gram-positiv eingestuft. Die vorläufigen gram-positiven UTI-Bakterien, die in dieser Studie identifiziert wurden, sind Staphylococcus-Arten. Eine Analyse des analytischen Profilierungsindex (API) und/oder eine 16sRNA-DNA-Sequenzierung können durchgeführt werden, um die Ätiologie auf Speziesebene zu identifizieren. Wir haben 12 gram-positive UTI-Erreger nachgewiesen, was 8,2 % der gesamten Erregerpopulation entsprach.

Antimikrobielle Resistenzmuster der gram-positiven UTI-Isolate

Das Scheibendiffusionsexperiment ergab klare Zonen bakteriellen Rasens auf Muller-Hinton (MH)-Agar, was auf eine Empfindlichkeit gegenüber den jeweiligen dort imprägnierten Antibiotika hinweist. Im Gegensatz dazu ließen resistente Isolate auch in Gegenwart der Antibiotikascheibe keine klaren Zonen erkennen. Bei unserer Bewertung wurde ein gemischter Trend bei der Empfindlichkeit gegenüber den getesteten Antibiotika beobachtet. Die höchste Resistenz wurde gegen Nitrofurantoin (91,7%) festgestellt, gefolgt von Amoxicillin (83%) und Ofloxacillin (50%). Sowohl Gentamicin als auch Amikacin erwiesen sich als sehr wirksame Medikamente, bei denen nur 8,3 % resistent waren (Abbildung 2).

Abbildung 2. Prävalenz der Antibiotikaresistenz bei gram-positiven UTI-Bakterien.
AMC: Amoxicillin; LOM: Lomefloxacin; OFX: Ofloxacin; CN: Gentamicin; AK: Amikacin; F: Nitrofurantoin. Amikacin und Gentamicin erwiesen sich als die wirksamsten Antibiotika gegen grampositive UTI-Bakterien. Nitrofurantoin erwies sich als das am wenigsten wirksame unter den getesteten Antibiotika.

Antibiotikaresistente Gene in gram-positiven Uropathogenen

Wir präparierten DNA-Proben von allen 12 gram-positiven Isolaten durch die Hitzekochmethode. Die Zellwände gram-positiver Bakterien sind in der Regel viel steifer als die gram-negativer Bakterien, was die Freisetzung von DNA im Hitzekochverfahren beeinträchtigen kann. In der aktuellen Analyse untersuchten wir Beta-Laktamringe, die das antibiotikaresistente Gen bla-TEM enthalten, und fanden zwei Isolate (2/6, 33 %), die positiv waren. In ähnlicher Weise untersuchten wir das antibiotikaresistente Gen qnr-S der Fluorchinolongruppe und fanden drei positive Isolate (3/6, 50%).

Diskussion

Harnwegsinfektionen gehören zu den häufigsten Erkrankungen in der medizinischen Praxis, verursachen eine erhebliche Morbidität und treten von Neugeborenen bis zu älteren Menschen auf. Die Prävalenz von Infektionen kann je nach Alter, Geschlecht und bestimmten prädisponierenden Faktoren unterschiedlich sein. Die meisten der gemeldeten Harnwegsinfektionen wurden durch gramnegative Bakterien, hauptsächlich Enterobacteriaceae, verursacht. Es gab auch deutliche Hinweise auf gram-positive Harnwegsinfektionen. Wir wollten die Prävalenz gram-positiver Erreger von Harnwegsinfektionen in der Bevölkerung von Bangladesch untersuchen. Empirische Behandlungen von Harnwegsinfektionen auf der Grundlage von Schwerekriterien und klinischen Symptomen stellen eine große Herausforderung dar. Da die Antibiotikatherapie bei grampositiven Bakterien völlig anders ist als bei gramnegativen Erregern von Harnwegsinfektionen, ist die Wahrscheinlichkeit einer falschen Behandlung durch einen empirischen Ansatz hoch. Daher ist eine korrekte Diagnose mit spezifischen Antibiotika-Empfindlichkeitstests für die Festlegung der Behandlungsstrategie unerlässlich. Da Harnwegsinfektionen in Bangladesch eine häufige Volkskrankheit sind, infiziert sich jedes Jahr ein erheblicher Prozentsatz der Bevölkerung mit dieser Krankheit. In der Studie sollte auch die Empfindlichkeit von gram-positiven Erregern von Harnwegsinfektionen auf antimikrobielle Mittel überprüft werden. Wir entdeckten etwa 8,2 % grampositive UTI-Ätiologien, insbesondere Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus und Enterococcus spp., die früheren veröffentlichten Berichten beigefügt waren.

Gemeinsam wurde eine UTI-Infektion bei Frauen viel häufiger festgestellt als bei Männern. Unwahrscheinlich ist, dass die Hälfte der gram-positiven Infektionen bei Männern gemeldet wurde. Die vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass Männer im Vergleich zur Gesamtsituation anfälliger für gram-positive Infektionen sind. Die Altersverteilung unserer Studienfälle reicht von unter einem Jahr bis über 70 Jahre. Die häufigsten gram-positiven Harnwegsinfektionen traten jedoch in der Altersgruppe zwischen 21 und 30 Jahren auf, wie an anderer Stelle bestätigt wurde.

Antibiotikaresistenzen bei Uropathogenen sind in Bangladesch zu einem Problem für die öffentliche Gesundheit geworden. In dieser Studie wurden Antibiotika-Empfindlichkeitsprofile von gram-positiven UTI-Erregern mit sechs verschiedenen Antibiotika-Scheiben im Scheibendiffusionstest bestimmt. Die höchste prozentuale Resistenz wurde gegen Nitrofurantoin beobachtet, während die niedrigste prozentuale Resistenz gegen Amikacin und Gentamicin festgestellt wurde. Weniger als 10 % der grampositiven Uropathogenen zeigten sich gegen diese beiden Antibiotika der Aminoglykosidgruppe resistent. Die Ergebnisse sprechen für Aminoglykoside als Mittel der Wahl bei grampositiven UTI-Erregern. Unter den Antibiotika der Chinolongruppe wurde der höchste Prozentsatz an Resistenz bei Lomefloxacin der 2. Generation (75 %) festgestellt. Die Ergebnisse unseres Antibiogramms zeigten, dass Nitrofurantoin kein sehr wirksames Medikament für grampositive UTI-Bakterien ist. Das alte Beta-Lactam-Antibiotikum Amoxicillin war gegen gram-positive UTI-Erreger nur schwach wirksam. Die Fluorchinolon-Antibiotika Ofloxacillin und Lomefloxacin erwiesen sich als mäßig wirksam.

Die Isolate wurden mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) auf ausgewählte AMR-Gene getestet, wobei Primer verwendet wurden, die spezifisch für den Nachweis von bla-TEM und qnrS sind. Etwa 33 % der Isolate waren positiv für bla-TEM und 50 % positiv für qnrS. Es wurden Antibiotikaresistenzgene nachgewiesen, die mit dem phänotypischen Empfindlichkeitsmuster übereinstimmten. Obwohl die Studie mit größter Ernsthaftigkeit und Hingabe durchgeführt wurde, konnte sie nicht über die Grenzen hinausgehen, da die Stichprobengröße nicht groß genug war. Trotz dieser Einschränkung werden die Ergebnisse der Studie hoffentlich den Ärzten bei der Entscheidung über die Verschreibung von Antibiotika auf der Grundlage der evidenzbasierten Studie helfen. Der Arzt sollte auf die spezifische Diagnose achten, bevor er eine empirische Antibiotikatherapie verschreibt, insbesondere bei männlichen Harnwegsinfektionen.

Ethikerklärung

Diese Studie wurde von der Ethik- und Forschungsprüfungskommission der Jahangirnagar-Universität, Fakultät für Biowissenschaften, genehmigt, und die mündliche Zustimmung wurde von den Harnwegsinfektionspatienten und den Ärzten eingeholt.

Danksagungen

Die Autoren möchten den jeweiligen Patienten und Ärzten für ihre Mitarbeit danken. Die Autoren danken den Mitarbeitern des allgemeinen Labors der Abteilung für Mikrobiologie der Universität Jahangirnagar für ihren Beitrag.

Bekanntgabe

Diese Arbeit wurde teilweise unterstützt durch den Grant for Advance Research (GARE), Ministry of Education und The Ministry of Science and Technology Research Grant, Bangladesh, an Dr. Md. Salequl Islam.

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