Das Leberläppchen wird von parenchymalen Zellen, d. h. Hepatozyten und nichtparenchymalen Zellen, gebildet. Im Gegensatz zu den Hepatozyten, die fast 80 % des gesamten Lebervolumens einnehmen und die Mehrzahl der zahlreichen Leberfunktionen ausüben, sind die nichtparenchymalen Leberzellen, die nur 6,5 % des Lebervolumens, aber 40 % der Gesamtzahl der Leberzellen ausmachen, im sinusoidalen Kompartiment des Gewebes angesiedelt. Die Wände des hepatischen Sinusoids werden von drei verschiedenen Zelltypen ausgekleidet: den sinusoidalen Endothelzellen (SEC), den Kupffer-Zellen (KC) und den hepatischen Stellat-Zellen (HSC, früher bekannt als fettspeichernde Zellen, Ito-Zellen, Lipozyten, perisinusoidale Zellen oder Vitamin-A-reiche Zellen). Darüber hinaus sind intrahepatische Lymphozyten (IHL), einschließlich Pit-Zellen, d. h. leberspezifische natürliche Killerzellen, häufig im Sinusoidal-Lumen vorhanden. Es wird zunehmend erkannt, dass sowohl unter normalen als auch unter pathologischen Bedingungen viele Funktionen der Hepatozyten durch Substanzen reguliert werden, die von benachbarten nichtparenchymalen Zellen freigesetzt werden. Lebersinusoidale Endothelzellen bilden die Auskleidung oder Wand des hepatischen Sinusoids. Sie üben eine wichtige Filtrationsfunktion aus, da sie über kleine Fenestrationen verfügen, die die freie Diffusion vieler Substanzen zwischen dem Blut und der Hepatozytenoberfläche ermöglichen, nicht jedoch von Partikeln in der Größe von Chylomikronen. SEC zeigen eine enorme endozytische Kapazität für viele Liganden, darunter Glykoproteine, Komponenten der extrazellulären Matrix (ECM; wie Hyaluronat, Kollagenfragmente, Fibronektin oder Chondroitinsulfat-Proteoglykan), Immunkomplexe, Transferrin und Ceruloplasmin. SEC können als antigenpräsentierende Zellen (APC) im Zusammenhang mit MHC-I- und MHC-II-Restriktionen fungieren, was zur Entwicklung einer antigenspezifischen T-Zell-Toleranz führt. Sie sind auch an der Sekretion von Zytokinen, Eicosanoiden (d. h. Prostanoiden und Leukotrienen), Endothelin-1, Stickstoffmonoxid und einigen ECM-Komponenten beteiligt. Kupfferzellen sind intrasinusoidal gelegene Gewebemakrophagen mit einer ausgeprägten endozytischen und phagozytischen Kapazität. Sie stehen in ständigem Kontakt mit aus dem Darm stammenden partikulären Stoffen und löslichen bakteriellen Produkten, so dass in der normalen Leber mit einem unterschwelligen Aktivierungsniveau gerechnet werden kann. Hepatische Makrophagen sezernieren potente Mediatoren der Entzündungsreaktion (reaktive Sauerstoffspezies, Eicosanoide, Stickstoffmonoxid, Kohlenmonoxid, TNF-alpha und andere Zytokine) und kontrollieren so die frühe Phase der Leberentzündung und spielen eine wichtige Rolle bei der angeborenen Immunabwehr. Eine hohe Exposition von Kupfferzellen gegenüber bakteriellen Produkten, insbesondere Endotoxin (Lipopolysaccharid, LPS), kann zu einer intensiven Produktion von Entzündungsmediatoren und letztlich zu einer Leberschädigung führen. Neben den typischen Makrophagenaktivitäten spielen Kupffer-Zellen eine wichtige Rolle bei der Beseitigung seneszenter und geschädigter Erythrozyten. Lebermakrophagen modulieren Immunantworten durch Antigenpräsentation, Unterdrückung der T-Zell-Aktivierung durch Antigen-präsentierende sinusoidale Endothelzellen über parakrine Wirkungen von IL-10, Prostanoiden und TNF-alpha und Beteiligung an der Entwicklung oraler Toleranz gegenüber bakteriellen Superantigenen. Darüber hinaus sezernieren Kupffer-Zellen bei Leberverletzungen und Entzündungen Enzyme und Zytokine, die Hepatozyten schädigen können, und sind am Umbau der extrazellulären Matrix beteiligt. Hepatische Stellatazellen befinden sich im perisinusoidalen Raum. Sie zeichnen sich durch eine Fülle von intrazytoplasmatischen Fetttröpfchen und das Vorhandensein von gut verzweigten zytoplasmatischen Fortsätzen aus, die Endothelzellen umschließen und fokal eine doppelte Auskleidung des Sinusoids bilden. In der normalen Leber speichern HSC Vitamin A, steuern den Umsatz der extrazellulären Matrix und regulieren die Kontraktilität der Sinusoide. Eine akute Schädigung der Hepatozyten aktiviert die Umwandlung ruhender Stellat-Zellen in myofibroblastenähnliche Zellen, die eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung einer entzündlichen fibrotischen Reaktion spielen. Pit-Zellen sind eine leberassoziierte Population großkörniger Lymphozyten, d. h. natürliche Killerzellen (NK-Zellen). Sie töten spontan eine Vielzahl von Tumorzellen ohne MHC-Beschränkung ab, und diese Antitumoraktivität kann durch die Sekretion von Interferon-gamma verstärkt werden. Neben den Grubenzellen enthält die erwachsene Leber weitere Subpopulationen von Lymphozyten wie Gamma-Delta-T-Zellen und sowohl „konventionelle“ als auch „unkonventionelle“ Alpha-Beta-T-Zellen, wobei letztere leberspezifische NK-T-Zellen enthalten. Die Entwicklung von Methoden zur Isolierung und Kultivierung der wichtigsten Leberzelltypen ermöglichte den Nachweis, dass sowohl nicht-parenchymale als auch parenchymale Zellen Dutzende von Mediatoren absondern, die vielfältige parakrine und autokrine Wirkungen entfalten. Co-Kultur-Experimente und Analysen der Auswirkungen von konditionierten Medien auf Kulturen eines anderen Leberzelltyps haben die Identifizierung zahlreicher Substanzen ermöglicht, die von nicht-parenchymalen Leberzellen freigesetzt werden und offensichtlich einige wichtige Funktionen benachbarter Hepatozyten und Nicht-Hepatozyten regulieren. Zu den wichtigsten Mediatoren, die an der interzellulären Kommunikation in der Leber beteiligt sind, gehören Prostanoide, Stickstoffmonoxid, Endothelin-1, TNF-alpha, Interleukine und Chemokine, viele Wachstumsfaktoren (TGF-beta, PDGF, IGF-I, HGF) und reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Paradoxerweise ist die Zusammenarbeit der Leberzellen unter bestimmten pathologischen Bedingungen (d. h. in experimentellen Modellen der Leberschädigung) besser verstanden als in der normalen Leber, da die Möglichkeit besteht, den zellulären Phänotyp unter In-vivo- und In-vitro-Bedingungen mit den Funktionen des geschädigten Organs zu vergleichen. Die Regulierung des Vitamin-A-Stoffwechsels ist ein Beispiel für die physiologische Bedeutung des zellulären Cross-Talks in der normalen Leber. Der größte Teil (bis zu 80 %) des gesamten Körper-Vitamins A wird in der Leber als langkettige Fettsäureester des Retinals gespeichert und dient als Hauptquelle für Retinoide, die von allen Geweben im Körper verwertet werden. Hepatozyten sind direkt an der Aufnahme von Chylomikronresten aus dem Blut und an der Synthese von Retinol-bindenden Proteinen beteiligt, die Retinol in andere Gewebe übertragen. Mehr als 80 % der Retinoide in der Leber werden jedoch in den Lipidtröpfchen der hepatischen Stellatazellen gespeichert. Die HSC sind in der Lage, je nach Retinolstatus des Körpers Retinol sowohl aufzunehmen als auch abzugeben. Es wurde festgestellt, dass die Aktivität einiger wichtiger Enzyme des Vitamin-A-Stoffwechsels pro Proteinbasis in Stellatzellen um ein Vielfaches höher ist als in Hepatozyten. Trotz der Fortschritte im Verständnis der Rolle dieser beiden Zelltypen im hepatischen Retinoid-Stoffwechsel ist die Art und Weise, wie Retinoide zwischen den Parenchymzellen, den Sternzellen und dem Blutplasma wandern, noch nicht vollständig geklärt. Der sinusoidale Blutfluss wird zu einem großen Teil von hepatischen Stellatzellen reguliert, die sich aufgrund des Vorhandenseins von Alpha-Actin der glatten Muskulatur zusammenziehen können. Die wichtigsten vasoaktiven Substanzen, die die Konstriktion oder Relaxation der HSC beeinflussen, stammen sowohl aus entfernten Quellen als auch von benachbarten Hepatozyten (Kohlenmonoxid, Leukotriene), Endothelzellen (Endothelin, Stickstoffmonoxid, Prostaglandine), Kupfferzellen (Prostaglandine, NO) und den Stellatenzellen selbst (Endothelin, NO). Der zelluläre Cross-Talk, der sich in der fein abgestimmten Modulation der sinusoidalen Kontraktion widerspiegelt, wird unter pathologischen Bedingungen, wie z. B. Endotoxämie oder Leberfibrose, durch die übermäßige Synthese vasoregulatorischer Verbindungen und die Beteiligung zusätzlicher, parakrin wirkender Mediatoren gestört. Die Leber ist eine wichtige Quelle für einige Wachstumsfaktoren und wachstumsfaktorbindende Proteine. Obwohl Hepatozyten den Großteil des insulinähnlichen Wachstumsfaktors I (IGF-I) synthetisieren, können auch andere Arten von nichtparenchymalen Leberzellen dieses Peptid produzieren. Die in der Ratten- und Menschenleber beobachtete zellspezifische Expression verschiedener IGF-bindender Proteine lässt vermuten, dass die hepatische IGF-I-Synthese nicht nur durch Wachstumshormone, Insulin und IGF-I, sondern auch durch Zytokine reguliert wird, die von aktivierten Kupffer- (IL-1, TNF-alpha, TGF-beta) oder Sternzellen (TGF-alpha, TGF-beta) freigesetzt werden. Hepatische Stellatzellen können den Umsatz von Hepatozyten durch die Synthese potenter positiver und negativer Signale wie dem Hepatozyten-Wachstumsfaktor oder TGF-beta beeinflussen. Obwohl Hepatozyten TGF-beta, ein pleiotropes Zytokin, das in latenter Form von Kupffer- und Stellat-Zellen synthetisiert und sezerniert wird, offenbar nicht selbst produzieren, können sie durch die intrazelluläre Aktivierung von latentem TGF-beta und die Sekretion der biologisch aktiven Isoform zu dessen Wirkung in der Leber beitragen. Viele Mediatoren, die während entzündlicher Prozesse in die Leber gelangen, wie Endotoxine, Immunkomplexe, Anaphylatoxine und PAF, erhöhen die Glukoseproduktion in der durchbluteten Leber, tun dies aber nicht in isolierten Hepatozyten, sondern wirken indirekt über Prostaglandine, die von Kupffer-Zellen freigesetzt werden. In der Leber modulieren Prostaglandine, die hauptsächlich in Kupffer-Zellen als Reaktion auf verschiedene Entzündungsreize aus Arachidonsäure synthetisiert werden, den hepatischen Glukosestoffwechsel, indem sie die Glykogenolyse in benachbarten Hepatozyten steigern. Die Freisetzung von Glukose aus Glykogen unterstützt den erhöhten Energiebedarf von Entzündungszellen wie Leukozyten und ermöglicht darüber hinaus einen erhöhten Glukoseumsatz in sinusoidalen Endothelzellen und Kupffer-Zellen, der für eine wirksame Verteidigung dieser Zellen gegen eindringende Mikroorganismen und oxidativen Stress in der Leber erforderlich ist. Leukotriene, ein weiteres Oxidationsprodukt der Arachidonsäure, haben vasokonstriktorische, cholestatische und metabolische Wirkungen in der Leber. In der Leber findet eine transzelluläre Synthese von Cysteinyl-Leukotrienen (LTC4, LTD4 und LTE4) statt: LTA4, ein wichtiges Zwischenprodukt, wird in Kupffer-Zellen synthetisiert, von Hepatozyten aufgenommen, in das potente LTC4 umgewandelt und dann in den extrazellulären Raum freigesetzt, wo es parakrin auf Kupffer- und sinusoidale Endothelzellen wirkt. Hepatozyten sind also Zielzellen für die Wirkung von Eicosanoiden und der Ort ihrer Umwandlung und ihres Abbaus, können aber Arachidonsäure nicht direkt zu Eicosanoiden oxidieren. (ZUSAMMENFASSUNG GEKÜRZT)