En 2010, después de que algunas cepas de Neisseria gonorrhoeae, la bacteria responsable de la gonorrea, empezaran a mostrar resistencia a una de las últimas clases de antibióticos que quedaban, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades empezaron a recomendar la «terapia dual», lo que significa que los médicos ahora recetan dos fármacos al mismo tiempo para combatir la gonorrea. En la actualidad, esos dos fármacos son la ceftriaxona, un miembro de la clase de antibióticos de la cefalosporina, y la azitromicina.

Con el aumento de los temores de que la gonorrea pueda romper estas últimas defensas, el trabajo de investigadores como el cristalógrafo Christopher Davies, Ph.D., es crucial.

«Estamos observando a nivel molecular los acontecimientos que han preocupado a todo el mundo en las clínicas», dijo Davies, profesor del Departamento de Bioquímica &Biología Molecular y director del Centro de Biología Estructural del MUSC.

El equipo de Davies acaba de publicar un artículo que muestra cómo las cefalosporinas se unen e inactivan una proteína gonocócica denominada proteína de unión a la penicilina 2 (PBP2). Dirigidos por el doctor Avinash Singh, los investigadores demostraron que la proteína experimenta cambios estructurales clave, como la torsión y el enrollamiento de un bucle para unirse al antibiótico, que mejoran la reacción con las cefalosporinas. Sin estos cambios, la proteína reaccionaría mucho más lentamente con el antibiótico.

Davies explicó que todos los antibióticos actúan dirigiéndose a funciones esenciales en un bicho concreto. Las cefalosporinas actúan atacando la pared celular bacteriana.

Normalmente, la PBP2 se mueve a lo largo de la membrana citoplasmática de la célula bacteriana, alcanzando el espacio entre la membrana citoplasmática y la membrana externa, buscando péptidos a los que unirse. La proteína une los péptidos para crear una malla, al igual que una bolsa de cebollas en la tienda de comestibles, dijo Davies. Pero los antibióticos saltan para unirse a la proteína antes de que pueda llegar a un péptido.

«La proteína se pasea por la capa de la membrana con normalidad, pero su sitio activo está bloqueado por el antibiótico, por lo que todas esas posibles interacciones con el péptido sustrato son infructuosas», dijo Davies.

Con la proteína fuera de servicio y sin construir la malla, empiezan a aparecer agujeros en la pared celular. El citoplasma empieza a salir, y la célula estalla y muere, dijo Davies.

Sin embargo, las cepas resistentes, que se han identificado en Japón, Francia, España y más recientemente en Canadá, evaden la acción letal de las cefalosporinas impidiendo que el antibiótico se una a la proteína objetivo. Cómo lo consiguen es uno de los principales objetivos de la investigación de Davies.

Hay unas 60 mutaciones en la proteína PBP2 en las cepas resistentes de la gonorrea. El equipo de Davies ha identificado seis mutaciones que están en la raíz de la resistencia y está estudiando cómo las mutaciones cambian la forma en que la proteína reacciona a los antibióticos.

Una vez que los investigadores comprendan cómo las mutaciones impiden que los antibióticos hagan su trabajo, se podrán desarrollar nuevos fármacos, dijo Davies. Saber qué mutaciones son importantes también podría permitir el desarrollo de una prueba diagnóstica que indique a los médicos si un determinado paciente tiene una cepa resistente y, por tanto, qué fármacos recetar.

Davies dijo que parece que las mutaciones restringen la flexibilidad de la proteína, impidiendo los cambios estructurales necesarios para unirse al antibiótico. Esto desencadena un nuevo misterio. Si esos movimientos son fundamentales para su trabajo de unión a los péptidos y la construcción de la malla que mantiene intacta la pared celular, ¿cómo pueden las mutaciones bloquear el antibiótico pero seguir permitiendo la reacción normal? «Este es el aspecto más fascinante de nuestra investigación», dijo Davies.

«Es una función esencial, por lo que las mutaciones no pueden cambiar demasiado la proteína. Debe ser capaz de discriminar. Discriminar contra un antibiótico y, al mismo tiempo, conservar la unión y reacción normales con su sustrato es un delicado acto de equilibrio que tienen que negociar», dijo.

Este acto de equilibrio podría ser la razón por la que la gonorrea resistente a los antibióticos no se ha extendido tan rápidamente como se preveía.

«Hay un coste de adecuación. No funcionan tan bien como sus homólogos susceptibles, y probablemente por esa razón no se están propagando tan rápido como la gente temía que lo hicieran», dijo Davies.

Aunque la gonorrea de tipo resistente no se está propagando tan rápido como los funcionarios de salud pública temían, ha habido aumentos en el número de casos de gonorrea susceptible, así como de otras enfermedades de transmisión sexual.

Los diagnósticos de gonorrea aumentaron un 67% entre 2013 y 2017, según los CDC.

«Esperamos que la gonorrea acabe agotando nuestro último antibiótico altamente eficaz, y se necesitan urgentemente opciones de tratamiento adicionales», dijo la doctora Gail Bolan, directora de la División de Prevención de Enfermedades de Transmisión Sexual de los CDC, cuando dio a conocer esas cifras.

Carolina del Sur tiene la cuarta tasa más alta de gonorrea, según un análisis de las cifras de los CDC realizado por Health Testing Centers, un servicio de pruebas de laboratorio.

El especialista en enfermedades infecciosas del MUSC Eric Meissner, M.D., dijo que no está del todo claro por qué están aumentando las tasas de ETS.

«Sabemos que hay intervenciones probadas que los individuos pueden utilizar, incluyendo el uso regular de preservativos, que reducen notablemente las probabilidades de adquirir una enfermedad de transmisión sexual. Por tanto, el aumento de las tasas de ETS sugiere que se necesitan más intervenciones y educación en materia de salud pública», dijo.

Aunque la gonorrea no es mortal, puede causar problemas de por vida si no se trata, incluyendo la infertilidad y la susceptibilidad a otras enfermedades de transmisión sexual, como el VIH.

«Es importante que la gente sepa que se puede tener gonorrea y no presentar síntomas, por lo que no se puede confiar en que la ausencia de síntomas por sí sola proporcione la seguridad de que usted o su pareja sexual no tienen gonorrea», dijo Meissner. «Las personas sexualmente activas con riesgo de exposición a la gonorrea deberían hacerse pruebas periódicas».

Mientras tanto, Davies y su equipo siguen trabajando en el laboratorio. El siguiente paso es comprender cómo la proteína puede seguir realizando su función esencial normal mientras elude los antibióticos. El grupo tiene algunas ideas que pondrá a prueba, dijo.

Meissner dijo que la resistencia a los antibióticos es preocupante para los médicos en la clínica.

«Aunque la cepa específica que el Dr. Davies está estudiando es rara, es importante señalar que la aparición de resistencia en la gonorrea es una preocupación real», dijo Meissner.