En una revisión de la literatura, se encontraron 71 casos de síntomas extrapiramidales (EPS) asociados a los ISRS (Leo, 1996) (Tabla). La acatisia fue la más común, seguida de la distonía, el parkinsonismo y los estados similares a la discinesia tardía. Además, se encontraron 16 casos de empeoramiento del parkinsonismo en pacientes con enfermedad de Parkinson preexistente.

Cualquier revisión de informes de casos está sujeta a limitaciones inherentes. En primer lugar, algunos informes de casos están limitados por descripciones ambiguas que hacen que los trastornos del movimiento sean difíciles de distinguir de otros trastornos psiquiátricos o de otros posibles efectos secundarios de los ISRS. Esto es más notable en los informes de casos de acatisia atribuidos al uso de ISRS. A veces, resulta difícil diferenciar la acatisia de la ansiedad o el nerviosismo (Amsterdam et al., 1994; Maany y Dhopesh, 1990). Confundir la ansiedad comórbida con la acatisia asociada a los ISRS puede retrasar o interferir con el tratamiento adecuado del trastorno de ansiedad del paciente.

En segundo lugar, sólo en un número limitado de informes de casos el ISRS fue el único agente administrado. A menudo, los medicamentos coadministrados también eran capaces de producir EPS. Dado que los trastornos del movimiento no parecían producirse hasta después de la adición del ISRS, es posible que se produjeran interacciones farmacocinéticas -que condujeran a un aumento de la biodisponibilidad del ISRS, del fármaco administrado simultáneamente o de ambos-, lo que provocó la aparición de la discinesia (Leo, 1996). Por ejemplo, cuando se coadministró con paroxetina (Paxil), los niveles séricos de perfenazina (Trilafon) aumentaron significativamente y se acompañaron de mayores tasas de acatisia y parkinsonismo (Ozdemir et al., 1997). Además, los medicamentos que normalmente no producen EPS pueden, cuando se combinan con un ISRS, predisponer a los pacientes a la discinesia (Leo et al., 1995).

En tercer lugar, en varios informes, la presencia de enfermedades neurológicas preexistentes era evidente. Condiciones como un traumatismo craneal (Coulter y Pillans, 1995) o la enfermedad de Parkinson (Jiménez-Jiménez et al., 1994; Steur, 1993) pueden explicar el desarrollo o la aparición de trastornos del movimiento. Tampoco está claro cuántos de los pacientes de los que se informa en la bibliografía tenían afecciones neurológicas no diagnosticadas o pasadas por alto que se manifiestan casualmente en el momento de la exposición a los ISRS.

En cuarto lugar, los informes de las recaídas en los ISRS son raros (Coulter y Pillans, 1995; Reccoppa et al., 1990). A pesar de la presencia de variables de confusión, la reexposición al ISRS establecería una relación causal más fuerte entre el tratamiento con ISRS y la aparición de trastornos del movimiento. Estos factores limitan la capacidad de sacar conclusiones firmes sobre una relación causal entre el uso de ISRS y la aparición y/o exacerbación de los trastornos del movimiento.

Patofisiología

En la Figura se proporciona un modelo esquemático simple de los trastornos del movimiento. Normalmente, los movimientos voluntarios surgen cuando los tractos corticoespinales generan impulsos hacia las células del asta anterior de la médula espinal, modulados por la salida de los ganglios basales. El ácido gamma-aminobutírico (GABA) de los ganglios basales es inhibitorio, y refina la activación del tracto corticoespinal. La deficiencia del flujo de salida del GABA, por ejemplo, en la enfermedad de Huntington, se caracteriza por movimientos hertzianos y extraños.

El flujo de salida del GABA desde los ganglios basales está controlado, a su vez, por el equilibrio entre dos sistemas de neurotransmisores, a saber, la dopamina (DA) procedente de la sustancia negra y la acetilcolina (ACh). Estos últimos tienen influencias opuestas en la actividad y, por tanto, en el flujo de salida de los ganglios basales. La alteración del equilibrio entre la ACh y la DA altera el flujo neto de salida de los ganglios basales, produciendo alteraciones del movimiento (figura). Así, el parkinsonismo idiopático surge de la pérdida de células en la sustancia negra, lo que reduce la cantidad de entrada de DA inhibitoria a los ganglios basales. La ACh, ahora relativamente menos opuesta, estimula los ganglios basales, aumentando la salida inhibitoria a los tractos corticoespinales, produciendo la bradicinesia, la rigidez, la facies de máscara, la marcha arrastrada y otros síntomas característicos de la enfermedad de Parkinson.

La (Figura) también representa, por tanto, el efecto de los antipsicóticos convencionales de alta potencia en la producción de discinesia. Estos agentes, como el haloperidol (Haldol), se unen a los receptores de DA en los ganglios basales, impidiendo así el acceso a la DA procedente de la sustancia negra. El efecto neto, al igual que en la enfermedad de Parkinson, es una entrada excitatoria sin oposición de las neuronas que contienen ACh. En consecuencia, el tratamiento consiste en la adición de un agente anticolinérgico, como la benztropina (Cogentin), que restablece el equilibrio entre la DA y la ACh y el flujo de salida inhibitorio normal de los ganglios basales.

Los núcleos del rafe que contienen serotonina (5-HT) extienden interconexiones difusas a la sustancia negra rica en DA (Dray, 1981). Los estudios neurofisiológicos y de estimulación eléctrica demostraron que la 5-HT liberada por los núcleos del rafe inhibe las neuronas estriatales, un efecto que se invierte con antagonistas de la 5-HT (Davies y Tongroach, 1978). Por lo tanto, es plausible que los inhibidores de la recaptación neuronal de 5-HT, al aumentar la disponibilidad de 5-HT, puedan producir un efecto similar al de los agentes bloqueadores de la DA (Figura). De hecho, se ha demostrado que altas dosis de fluoxetina (Prozac) inhiben la síntesis de DA en el cerebro anterior, el hipocampo y partes de los ganglios basales, específicamente el caudado-putamen (Baldessarini y Marsh, 1990). Por lo tanto, es de esperar que el uso de ISRS pueda provocar trastornos del movimiento.

Los procesos fisiológicos que subyacen al desarrollo de la acatisia pueden implicar la interacción de las vías serotoninérgicas y DA que inervan los sistemas mesolímbicos. Aunque no se representa aquí, se sugiere que la entrada inhibitoria a estas vías DA produce la inquietud manifiesta y encubierta característica de la acatisia. Los mecanismos noradrenérgicos también pueden estar implicados.

Es probable que los mecanismos subyacentes a los trastornos del movimiento inducidos por los ISRS sean más complejos de lo que se ha sugerido anteriormente. Unos pocos informes de casos sugieren una mejora del parkinsonismo y la distonía con la adición de ISRS (Durif et al., 1995; Keppel Hesselink, 1993; Meerwaldt, 1986). Es posible que otras interconexiones entre las inervaciones que contienen 5-HT con las de GABA y ACh puedan contribuir al desarrollo de las alteraciones del movimiento (Fibiger y Lloyd, 1984; Schreiber y Pick, 1995). Sin embargo, estas interconexiones aún no se han aclarado.

Sigue sin estar claro cómo los ISRS inducen el EPS y otros trastornos del movimiento en algunos pacientes, pero mejoran potencialmente el parkinsonismo y la distonía en otros. Además, si los mecanismos subyacentes a los trastornos del movimiento inducidos por los ISRS fueran tan sencillos como se ilustra aquí, la expectativa sería que los trastornos del movimiento inducidos por los ISRS fueran comunes. De hecho, las tasas de dichos trastornos del movimiento siguen siendo bastante bajas.

¿Quién está en riesgo?

Es posible que algunos pacientes sean más vulnerables a los trastornos del movimiento inducidos por los ISRS que otros. Se incluyen en la categoría de mayor riesgo a) los ancianos; b) los expuestos a niveles elevados de ISRS (debido a dosis altas o a un metabolismo alterado debido a interacciones farmacológicas); c) los pacientes con exposición concurrente a neurolépticos; y d) los pacientes con un funcionamiento nigroestriatal comprometido. Los pacientes de edad avanzada pueden ser susceptibles de sufrir una pérdida neuronal, lo que los hace vulnerables a los efectos del aumento de la entrada de 5-HT a las vías nigroestriatales. Además, debido a la disminución del funcionamiento hepático, pueden ser vulnerables en virtud de los mayores niveles de exposición a los ISRS administrados. Claramente, la exposición a neurolépticos aumenta el riesgo de padecer trastornos del movimiento, y dicha exposición puede aumentar la vulnerabilidad de los pacientes a los que se les administran simultáneamente ISRS.

Sólo se puede especular sobre la influencia del género. Aunque los informes sobre pacientes femeninos que desarrollaron discinesia asociada al uso de ISRS superan en número a los masculinos (Tabla), no se puede asumir que las mujeres sean más vulnerables. Por un lado, las diferencias de género observadas pueden reflejar simplemente otra tendencia, es decir, la prevalencia de la depresión es mayor entre las mujeres y hay más mujeres que hombres que buscan tratamiento para la depresión (Weissman y Klerman, 1977). De hecho, es posible que los hombres sean más susceptibles que las mujeres a la discinesia asociada al uso de ISRS. Entre los pacientes tratados con ISRS en un programa de seguimiento de la medicación en Nueva Zelanda, las mujeres (n=3.539) superaron a los hombres (n=1.917) (Coulter y Pillans, 1995). No obstante, la proporción de varones que desarrollaron trastornos del movimiento (n=8, 0,42%) superó a la proporción de mujeres (n=7, 0,2%) que lo hicieron.

Aunque la mayoría de los casos de trastornos del movimiento inducidos por los ISRS implicaban a la fluoxetina, en el momento de mi revisión inicial, la fluoxetina había superado a los otros ISRS en ventas y había estado disponible durante más tiempo que los demás. En consecuencia, el número de informes que implican a la fluoxetina puede haber sido simplemente un artefacto de estas tendencias.

Por otra parte, hay diferencias entre los efectos de los ISRS en la inhibición de la recaptación de DA. Por ejemplo, la sertralina (Zoloft) exhibe un efecto de aumento directo sobre la inhibición de la recaptación de DA (Koe et al., 1983); la entrada serotoninérgica inhibitoria a los sistemas dopaminérgicos se vería mitigada por dicho aumento directo. La paroxetina y la fluoxetina tienen potencias menores que la sertralina para la inhibición de la recaptación de DA in vitro (Richelson, 1994). Paroxetina también tiene propiedades anticolinérgicas in vitro, lo que puede contribuir a reducir la probabilidad de EPS en comparación con algunos de los otros ISRS.

Opciones de tratamiento, conclusión

Las medidas de tratamiento más prudentes podrían ser la reducción de la dosis o la interrupción del ISRS, el cambio a un antidepresivo alternativo, y/o la reducción de los medicamentos coadministrados que puedan haber dado lugar a interacciones farmacológicas y a la potenciación de las alteraciones del movimiento tras la administración de ISRS. Otras intervenciones empleadas para mitigar la discinesia asociada al uso de ISRS se resumen en la Tabla.

Dado que la exposición de los pacientes a los mencionados ISRS se estima actualmente en más de 85 millones, los trastornos del movimiento asociados al uso de ISRS son raros. Ciertos pacientes pueden ser más vulnerables a la aparición de discinesia tras el tratamiento con ISRS, por ejemplo, los ancianos o los que padecen lesiones neurológicas. Los médicos pueden tener que prestar especial atención a los pacientes tratados con ISRS que requieren múltiples medicamentos para condiciones médicas coexistentes o síntomas psiquiátricos complicados. Debido a que pueden producirse interacciones farmacocinéticas que hagan a los pacientes susceptibles de padecer discinesia, los pacientes deben ser examinados con frecuencia para detectar signos de un trastorno del movimiento emergente.

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