Evolución de la política de investigación

En los últimos años, se ha prestado considerable atención a las diferencias y similitudes entre mujeres y hombres (1) a nivel social por parte de los investigadores que evalúan cómo los comportamientos individuales, los estilos de vida y el entorno afectan al desarrollo biológico y a la salud, y (2) a nivel de todo el organismo por parte de médicos e investigadores aplicados que estudian los órganos y sistemas que componen el ser humano. Sin embargo, los científicos han prestado mucha menos atención al estudio directo e intencionado de estas diferencias a nivel celular y molecular básico. En los casos en que se dispone de datos, éstos han sido a menudo un subproducto de otras investigaciones. Históricamente, la comunidad investigadora ha asumido que más allá del sistema reproductivo estas diferencias no existen o no son relevantes. (Un ejemplo es la falta de consideración del sexo de origen de las células y tejidos utilizados en la investigación.)

El estudio conjunto de hombres y mujeres para explorar las diferencias de sexo no es una convención bien establecida en la práctica científica. Desde la Segunda Guerra Mundial y hasta hace relativamente poco, la investigación clínica se realizaba principalmente con hombres. Como se describe más adelante, ha habido obstáculos tanto conceptuales como prácticos para la inclusión de las mujeres, así como una tendencia a subestimar, en lugar de destacar, las diferencias de sexo que podrían aportar posibles conocimientos científicos. En consecuencia, la comunidad médica carece de datos útiles y comparables sobre las afecciones que se producen de forma desproporcionada, que se manifiestan de forma diferente o que requieren enfoques distintos para el diagnóstico y el tratamiento en hombres y mujeres. Durante muchos años se asumió que los varones, especialmente los caucásicos, proporcionaban la «norma» o el «estándar», y se tendía a considerar a las mujeres como «desviadas o problemáticas, incluso al estudiar enfermedades que afectan a ambos sexos» (Instituto de Medicina, 1994, p. 8). Desgraciadamente, aunque algunos informes tratan ahora a los hombres y a las mujeres como diferentes, pero igualmente «normales», el hábito de considerar al hombre como la norma o la línea de base puede encontrarse todavía en la literatura médica actual (Nicolette, 2000).

Durante las últimas décadas, el movimiento por la salud de la mujer ha trabajado con éxito para conseguir un aumento significativo de la cantidad de investigaciones realizadas sobre temas de salud de la mujer. Los críticos sostienen que la mayoría de esas investigaciones se han centrado en la salud reproductiva. Otros sugieren que el péndulo ha oscilado demasiado en la dirección de los estudios centrados en las mujeres, y que los investigadores ahora recogen datos exclusivamente sobre las mujeres sin incluir los datos correspondientes sobre los hombres. No obstante, el estudio de las diferencias biológicas basadas en el sexo ha aportado información beneficiosa para la salud tanto de los hombres como de las mujeres.

La justificación para excluir a las mujeres de los estudios clínicos surgió en parte de los esfuerzos por protegerlas. La protección de los sujetos de la investigación humana surgió como una cuestión de política después de la Segunda Guerra Mundial con la publicación del Código de Ética de Nuremberg en 1949, que esbozaba los requisitos morales, éticos y legales básicos para realizar investigaciones con sujetos humanos (McCarthy, 1994; U.S. Government Printing Office, 1949). Este documento histórico abrió el camino a una serie de políticas proteccionistas, incluidas las protecciones para los sujetos humanos emitidas por el Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos en 1966, que fueron revisadas en repetidas ocasiones y que finalmente fueron reescritas y publicadas como las directrices políticas para todo el Departamento de Salud, Educación y Bienestar de los Estados Unidos en 1971 y de nuevo, con reglamentos federales más estrictos, en 1974 (45 CFR 46, 30 de mayo de 1974).

Estos esfuerzos se vieron impulsados por una serie de alarmantes acontecimientos adversos, incluidos los causados por la talidomida y el dietilbestrol (DES), y la exposición de prácticas de investigación abusivas y poco éticas, como el estudio sobre la sífilis de Tuskegee y el uso de militares estadounidenses durante la Segunda Guerra Mundial. Aunque ninguna de estas disposiciones excluía a subpoblaciones específicas de la investigación clínica, las políticas establecían que no se debía explotar a los sujetos vulnerables por sus circunstancias físicas, mentales o sociales. De ahí que se incluyeran pocas mujeres, ya que las embarazadas y sus fetos se agrupaban en la categoría de «poblaciones vulnerables» (45 CFR 46, subparte B; Instituto de Medicina, 1994). Así, aunque los incidentes de la talidomida y el DES no estaban relacionados con la participación de las mujeres en los ensayos clínicos, fomentaron la aversión a involucrar a las mujeres que estaban o podían quedar embarazadas en cualquier investigación relacionada con los medicamentos (Instituto de Medicina, 1994). (Aunque tanto la talidomida como el DES se probaron con éxito en ensayos clínicos, los efectos secundarios no fueron evidentes hasta que los fármacos aprobados fueron utilizados ampliamente por mujeres embarazadas, que no formaban parte de la población de los ensayos clínicos.)

En 1977, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (PDA) emitió unas directrices en las que recomendaba a las empresas farmacéuticas que excluyeran a las mujeres en edad fértil de los estudios clínicos de fase I (estudios con sujetos sanos para evaluar la seguridad de un nuevo fármaco) (Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU., 1977). Además, el Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE.UU. estableció en 1991 que «ninguna mujer embarazada puede participar como sujeto en una actividad… a menos que el propósito de la actividad sea satisfacer la necesidad de salud de la madre y el feto se ponga en riesgo sólo en la medida mínima necesaria para alcanzar dichas necesidades» (45 CFR 46.207).

Científicamente, las mujeres fueron excluidas como participantes en la investigación clínica porque (1) existía la creencia generalizada entre los investigadores clínicos de que los hombres y las mujeres no diferirían significativamente en la respuesta al tratamiento en la mayoría de las situaciones, y (2) la inclusión de las mujeres introduce variables adicionales (en forma de ciclos hormonales) y disminuye la homogeneidad de la población del estudio (Instituto de Medicina, 1994). Irónicamente, incluso cuando se reconocía que el ciclo hormonal femenino es una importante variable de confusión y que las sustancias de prueba podrían responder de forma impredecible a las fluctuaciones hormonales, se creía, sin embargo, que los hombres y las mujeres eran lo suficientemente similares como para que fuera aceptable tratar a las mujeres con terapias desarrolladas únicamente sobre la base de los resultados de estudios realizados con hombres como sujetos de investigación (Haseltine y Jacobson, 1997).

La política de exclusión continuó a mediados de la década de 1980, cuando, en 1985, el Grupo de Trabajo del Servicio de Salud Pública de EE.UU. sobre Cuestiones de Salud de la Mujer llegó a la conclusión de que la atención sanitaria de las mujeres y la calidad de la información sanitaria disponible para ellas se habían visto comprometidas por la falta histórica de investigación sobre cuestiones de salud de la mujer (Servicio de Salud Pública de EE.UU., 1985). En respuesta, los NIH emitieron una nueva política en 1986 que fomentaba la inclusión de las mujeres en la investigación clínica, solicitaba la justificación de la exclusión de las mujeres y sugería la evaluación de los datos en busca de diferencias por sexo. Sin embargo, una investigación realizada en 1990 por la Oficina General de Contabilidad de los Estados Unidos (GAO) descubrió que las directrices no se aplicaban con regularidad (Oficina General de Contabilidad de los Estados Unidos, 1990).

Al aumentar el interés del gobierno y del público en la composición de las poblaciones de estudio, los NIH crearon una nueva oficina, la Oficina de Investigación sobre la Salud de la Mujer (ORWH), y emitieron una declaración política más firme sobre la inclusión de mujeres y minorías en los estudios clínicos. En 1993, con la aprobación de la Ley de Revitalización de los Institutos Nacionales de Salud (P.L. 103-43), la ORWH fue autorizada por ley y las directrices para la inclusión de mujeres y minorías se convirtieron en ley. Ese mismo año, la FDA levantó las restricciones de 1977 sobre la inclusión de mujeres en edad fértil en los ensayos clínicos de fase I y fomentó el análisis de los datos clínicos por sexo, pero no exigió la inclusión de ambos sexos en los ensayos clínicos (Merkatz et al., 1993). En 1998, la FDA publicó la norma final, Investigational New Drug Applications and New Drug Applications (Departamento de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, 1998). Esta norma permite a la agencia rechazar la presentación de cualquier solicitud de nuevo fármaco que no analice adecuadamente los datos de seguridad y eficacia por sexo.

En el año 2000, la GAO volvió a evaluar los progresos de los NIH en la realización de investigaciones sobre la salud de la mujer en la década transcurrida desde la publicación del informe de la GAO de 1990. La GAO informó de que los NIH habían realizado «progresos significativos en la aplicación de una política reforzada de inclusión de las mujeres en la investigación clínica», tratando la inclusión de las mujeres y las minorías como una cuestión de mérito científico en el proceso de revisión de la investigación extramuros (U.S. General Accounting Office, 2000, p. 2). Sin embargo, el informe de la GAO señalaba que se había avanzado menos en el fomento del análisis de los datos por sexo.

El NIH estaba de acuerdo con la conclusión general de la GAO. Con respecto a la crítica de que los NIH no han garantizado el análisis de los datos por sexo, los NIH plantearon su preocupación por el hecho de que la GAO había incluido en su revisión informes no publicados basados en investigaciones que habían tenido lugar antes de la promulgación de los nuevos requisitos (Kirschstein, 2000). Los informes a los que se refería la auditoría de la GAO (que se publicaron posteriormente) analizaban artículos publicados entre 1993 y 1998 en revistas seleccionadas y descubrieron que pocos datos, o ninguno, de investigaciones financiadas en virtud del mandato de 1993 para la inclusión de las mujeres en los ensayos clínicos habrían estado disponibles o se habrían publicado en ese período (Pinn, 2000).

A pesar de los progresos realizados para centrarse en la investigación sobre la salud de las mujeres e incluirlas en los ensayos clínicos, dicha investigación tendrá un valor limitado a menos que se estudien y diluciden sistemáticamente las implicaciones subyacentes, es decir, las diferencias reales entre hombres y mujeres que hacen que dicha investigación sea tan crítica. Dicha investigación puede mejorar la base para interpretar los resultados de estudios separados con hombres y mujeres, ayudando a clarificar los hallazgos de que no hay diferencias esenciales entre los sexos, y sugiriendo mecanismos a seguir cuando se encuentran diferencias entre los sexos. La disponibilidad de explicaciones mecanicistas también es fundamental para el uso eficaz de los conocimientos actuales, es decir, para indicar dónde es más o menos probable que la investigación existente realizada sólo con una población masculina o sólo con una población femenina sea directamente aplicable a ambos sexos.