En un estado estable, debido al lento recambio del epitelio histológicamente intacto de las vías respiratorias, las CB son relativamente quiescentes. Sin embargo, en respuesta a una lesión, las CBs de las vías respiratorias se activan, adquiriendo un conjunto de fenotipos asociados al daño necesarios para la rápida restitución y posterior regeneración de una barrera epitelial normalmente diferenciada. Este proceso implica cambios en la organización del citoesqueleto, de modo que, además de la queratina (KRT)5 expresada de forma constitutiva por estas células, las CB adquieren vimentina asociada a células mesenquimales, varias metaloproteinasas de matriz necesarias para la migración por encima de la membrana basal denudada, y KRT6, KRT13 y KRT14 asociados a células escamosas, necesarios para la formación de una barrera provisional. Sin embargo, para una reparación completa, se requiere la función de células madre/progenitoras de los CBs de las vías respiratorias, que implica la autorrenovación y expansión de los «progenitores tempranos» derivados de los CBs, también conocidos como células intermedias, que, bajo el control de señales específicas derivadas del nicho, incluyendo las relacionadas con la vía Notch, se diferencian en células ciliadas y secretoras .

¿Cómo permanecen las vías respiratorias protegidas de los patógenos durante las lesiones, cuando las células diferenciadas que normalmente proporcionan la función de defensa del huésped están dañadas y las CB, que tienen mucha menos «experiencia» en la mediación de las interacciones huésped-patógeno, se exponen directamente al entorno exterior lleno de microbios? Una respuesta a esta pregunta se ha dado en un estudio reciente de Amatngalim et al. , en el que los autores han demostrado que las CB de las vías respiratorias, además de su conocida función como células madre/progenitoras, pueden ser una fuente única de factores de defensa del huésped. En este estudio, las CB de las vías respiratorias humanas, pero no el epitelio diferenciado de las vías respiratorias, respondieron a la estimulación con Haemophilus influenzae, un patógeno respiratorio común, con la regulación al alza de la RNasa 7 , una proteína antimicrobiana originalmente purificada de los queratinocitos de la piel. Además, otros mediadores de la inmunidad innata se regularon al alza en las EB de las vías respiratorias, como el péptido antimicrobiano β-defensina humana (hBD)-2, la lipocalina 2, las citocinas proinflamatorias interleucina (IL)-6 e IL-8 y la quimiocina CCL20. Aunque el papel de las células epiteliales en la mediación de las respuestas inmunitarias innatas está bien establecido, la observación de que las células madre epiteliales, además de su papel en el mantenimiento y la reparación de los tejidos, pueden contribuir a la defensa inmunitaria innata es novedosa y tiene importantes implicaciones para comprender mejor tanto las interacciones entre el huésped y los microbios como la regeneración epitelial.

En varios estudios anteriores se han descrito las CB de las vías respiratorias como objetivo de los patógenos respiratorios. Un patógeno oportunista, Pseudomonas aeruginosa, que causa infecciones respiratorias graves en pacientes con fibrosis quística y otras enfermedades pulmonares, se adhiere fuertemente a los CBs que expresan KRT13 en el epitelio reparador de las vías respiratorias . Esta unión está mediada por la integrina α5β1, que está regulada al alza en los BC de las vías respiratorias que migran a la zona de la herida. Una vez que se interrumpe la barrera de unión hermética, varios virus pueden acceder a los CBs, incluido el rinovirus, que se une a la molécula de adhesión intercelular (ICAM)-1 en los CBs que expresan KRT14. Curiosamente, la infección de los HC con el rinovirus aumenta la expresión del factor de crecimiento nervioso y su receptor, un marcador de las células madre de los HC de las vías respiratorias, lo que es potencialmente relevante para la regulación de la supervivencia de los HC y la promoción de la entrada del virus. Tras una lesión del epitelio de las vías respiratorias, las CB de las vías respiratorias pueden infectarse por el virus sincitial respiratorio, que desvía el destino de las CB hacia el linaje de las células productoras de moco e inhibe la diferenciación en células ciliadas, generando la hiperplasia mucosa comúnmente observada en las enfermedades pulmonares humanas, incluyendo el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Desafiando esta visión tradicional de las CB de las vías respiratorias como mera diana de los patógenos empleada por éstos para facilitar la patogénesis microbiana y la lesión tisular infecciosa, Amatngalim et al. aportaron pruebas de que las CB de las vías respiratorias pueden percibir la presencia de patógenos y responder a ellos con la producción de factores antimicrobianos y citoquinas que activan varios aspectos de la respuesta inmunitaria, lo que sugiere que las CB pueden participar en las interacciones huésped-microbio como células inmunitarias innatas.

La capacidad de una célula para reconocer «lo no propio» a través de receptores que detectan patrones microbianos comunes en lugar de antígenos específicos, una característica clave de la inmunidad innata , puede tener un significado bastante único cuando esta célula es una célula madre tisular. Podría tratarse de una estrategia que permite a las células madre realizar varias tareas durante el proceso de reparación, de modo que un único acontecimiento, es decir, la detección del peligro microbiano, permitiría que se produjeran simultáneamente dos respuestas protectoras, la regeneración del tejido y la defensa antimicrobiana, en un entorno en el que ambas respuestas son igualmente importantes. Aunque Amatngalim et al. no evaluaron el efecto de la activación inmunitaria innata de las CBs de las vías respiratorias en su capacidad para eliminar bacterias o mediar en la reparación tisular, se sabe que el reconocimiento de patrones microbianos por parte de las células epiteliales de las vías respiratorias a través de los receptores tipo Toll (TLRs) puede estimular la proliferación y la reparación tisular . En consonancia con este concepto, la estimulación de las células madre intestinales Lgr5 con peptidoglicano bacteriano, un motivo bacteriano común reconocido por el sensor inmunitario innato citosólico Nod2, protege a esta población de células madre de la muerte mediada por el estrés oxidativo y potencia la regeneración epitelial . Más recientemente, se ha demostrado que la señalización de TLR2 en las células madre epiteliales intestinales y mamarias promueve la capacidad de autorrenovación y regeneración de estas células.

Otra observación interesante realizada por Amatngalim et al. fue que el daño epitelial transitorio inducido por el humo del cigarrillo aumentó la expresión de la RNasa 7 en los CB de las vías respiratorias incluso en ausencia de patógenos. Esta respuesta dependía de la señalización a través del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que se expresa en gran medida en los CB de las vías respiratorias, y se sabe que interviene en la reparación del tejido y en la producción de citoquinas inflamatorias en el epitelio de las vías respiratorias inducidas por patrones microbianos y por el humo del cigarrillo, y que promueve la programación patológica de los CB de las vías respiratorias en respuesta al tabaquismo. Por lo tanto, el aumento del potencial antimicrobiano de los CBs a través de la activación de la señalización del EGFR puede representar una respuesta de defensa de los CBs a la lesión que prepara a esta población de células madre/progenitoras para un posible ataque microbiano, un «compañero» común del daño tisular. Se ha descrito una estrategia similar para la epidermis humana, donde la lesión estéril promueve la expresión de péptidos antimicrobianos, incluido el hBD-3, que puede proteger contra el patógeno cutáneo común Staphylococcus aureus . Esta respuesta depende del EGFR activado por el factor de crecimiento epidérmico ligado a la heparina liberado por los queratinocitos tras la herida cutánea . Además, en consonancia con el papel del EGFR en el aumento de la defensa del huésped epitelial en respuesta a las lesiones, el inhibidor del EGFR, utilizado habitualmente para el tratamiento del cáncer de pulmón, disminuye notablemente la integridad de la barrera epidérmica, la expresión de la RNasa 7 y la actividad antimicrobiana de los queratinocitos humanos. No sólo los patrones microbianos y las lesiones, sino también los péptidos antimicrobianos inducidos en respuesta a estos estímulos promueven la reparación de los tejidos y la producción de citoquinas inmunitarias innatas utilizando el mecanismo dependiente del EGFR . Dado que, además del EGFR, las CB de las vías respiratorias expresan un amplio conjunto de ligandos del EGFR, es posible que esta población de células madre/progenitoras pueda participar simultáneamente en la reparación tisular y en las respuestas inmunitarias innatas mediante la activación de la señalización auto/paracrina del EGFR (figura 1).