Este artículo revisa la evidencia sobre la combinación de antidepresivos (ADs) para el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Aunque se utilizan ampliamente y suelen ser seguros, la eficacia incluso de las combinaciones de AD más prescritas no se ha establecido mediante ensayos clínicos debidamente controlados y con la potencia adecuada. Esto contrasta con varias estrategias complementarias para los que no responden a los AD, como el litio complementario, la hormona tiroidea o los antipsicóticos de nueva generación. El amplio uso de combinaciones de AD refleja sin duda la limitada eficacia de los AD comúnmente utilizados y la necesidad insatisfecha de estrategias eficaces para los pacientes con depresión resistente al tratamiento. Aunque su eficacia no ha sido probada, las ventajas potenciales de la combinación de determinados antidepresivos son las siguientes (1) evitar los síntomas emergentes de la interrupción y los calendarios de tratamiento cruzado, (2) en el peor de los casos, el segundo AD debería ser tan eficaz en combinación como lo sería en monoterapia tras el cambio, y (3) la posibilidad de efectos neurofarmacológicos complementarios que pueden aumentar la eficacia o mejorar la tolerabilidad. La escasez de estudios controlados de una estrategia tan comúnmente utilizada para una afección de tan alta prevalencia es sintomática de las deficiencias en la forma en que se financia la investigación clínicamente relevante, señala la necesidad de colaboraciones entre la industria, la academia y el gobierno federal, y subraya la necesidad de contar con grandes grupos de investigación basados en la práctica que puedan completar eficientemente estudios financiados con fondos públicos de alto impacto en la salud pública.