El lóbulo hepático está formado por células parenquimatosas, es decir, hepatocitos y células no parenquimatosas. En contraste con los hepatocitos, que ocupan casi el 80% del volumen total del hígado y realizan la mayoría de las numerosas funciones hepáticas, las células hepáticas no parenquimatosas, que contribuyen sólo al 6,5% del volumen del hígado, pero al 40% del número total de células hepáticas, se localizan en el compartimento sinusoidal del tejido. Las paredes del sinusoide hepático están revestidas por tres tipos celulares diferentes: las células endoteliales sinusoidales (SEC), las células de Kupffer (KC) y las células estrelladas hepáticas (HSC, antes conocidas como células almacenadoras de grasa, células Ito, lipocitos, células perisinusoidales o células ricas en vitamina A). Además, los linfocitos intrahepáticos (IHL), incluidas las células pit, es decir, las células asesinas naturales específicas del hígado, suelen estar presentes en la luz sinusoidal. Cada vez se reconoce más que, tanto en condiciones normales como patológicas, muchas funciones de los hepatocitos están reguladas por sustancias liberadas por las células no parenquimatosas vecinas. Las células endoteliales sinusoidales del hígado constituyen el revestimiento o la pared del sinusoide hepático. Realizan una importante función de filtración debido a la presencia de pequeñas fenestraciones que permiten la libre difusión de muchas sustancias, pero no de partículas del tamaño de los quilomicrones, entre la sangre y la superficie del hepatocito. Las SEC muestran una enorme capacidad endocítica para muchos ligandos, entre ellos glicoproteínas, componentes de la matriz extracelular (MEC; como hialuronato, fragmentos de colágeno, fibronectina o proteoglicano de condroitín sulfato), complejos inmunes, transferrina y ceruloplasmina. Las SEC pueden funcionar como células presentadoras de antígenos (APC) en el contexto de la restricción del MHC-I y del MHC-II, con el consiguiente desarrollo de la tolerancia de las células T específicas al antígeno. También son activas en la secreción de citoquinas, eicosanoides (es decir, prostanoides y leucotrienos), endotelina-1, óxido nítrico y algunos componentes de la MEC. Las células de Kupffer son macrófagos tisulares situados intrasinusoides con una marcada capacidad endocítica y fagocítica. Están en contacto constante con materiales particulados derivados del intestino y con productos bacterianos solubles, por lo que puede preverse un nivel subumbral de su activación en el hígado normal. Los macrófagos hepáticos secretan potentes mediadores de la respuesta inflamatoria (especies reactivas de oxígeno, eicosanoides, óxido nítrico, monóxido de carbono, TNF-alfa y otras citoquinas), y por tanto controlan la fase inicial de la inflamación hepática, desempeñando un papel importante en la defensa inmunitaria innata. La elevada exposición de las células de Kupffer a productos bacterianos, especialmente a la endotoxina (lipopolisacárido, LPS), puede conducir a la producción intensiva de mediadores inflamatorios y, en última instancia, a una lesión hepática. Además de las actividades típicas de los macrófagos, las células de Kupffer desempeñan un papel importante en la eliminación de los eritrocitos senescentes y dañados. Los macrófagos hepáticos modulan las respuestas inmunitarias mediante la presentación de antígenos, la supresión de la activación de las células T por parte de las células endoteliales sinusoidales presentadoras de antígenos a través de acciones paracrinas de IL-10, prostanoides y TNF-alfa, y la participación en el desarrollo de la tolerancia oral a los superantígenos bacterianos. Además, durante las lesiones hepáticas y la inflamación, las células de Kupffer secretan enzimas y citoquinas que pueden dañar los hepatocitos, y participan activamente en la remodelación de la matriz extracelular. Las células estrelladas hepáticas están presentes en el espacio perisinusoidal. Se caracterizan por la abundancia de gotas de grasa intracitoplasmáticas y la presencia de procesos citoplasmáticos bien ramificados, que abrazan a las células endoteliales y proporcionan focalmente un doble revestimiento para el sinusoide. En el hígado normal, las CEH almacenan vitamina A, controlan el recambio de la matriz extracelular y regulan la contractilidad de los sinusoides. El daño agudo a los hepatocitos activa la transformación de las células estrelladas quiescentes en células similares a los miofibroblastos que desempeñan un papel clave en el desarrollo de la respuesta inflamatoria fibrótica. Las células Pit representan una población asociada al hígado de linfocitos granulares grandes, es decir, células asesinas naturales (NK). Matan espontáneamente una variedad de células tumorales de forma no restringida por el MHC, y esta actividad antitumoral puede verse reforzada por la secreción de interferón-gamma. Además de las células pit, el hígado adulto contiene otras subpoblaciones de linfocitos, como las células T gamma delta y las células T alfa beta «convencionales» y «no convencionales», estas últimas con células T NK específicas del hígado. El desarrollo de métodos de aislamiento y cultivo de los principales tipos de células hepáticas permitió demostrar que tanto las células no parenquimatosas como las parenquimatosas secretan decenas de mediadores que ejercen múltiples acciones paracrinas y autocrinas. Los experimentos de cocultivo y los análisis de los efectos de los medios condicionados sobre los cultivos de otro tipo de células hepáticas han permitido identificar muchas sustancias liberadas por las células hepáticas no parenquimatosas que evidentemente regulan algunas funciones importantes de los hepatocitos y no hepatocitos vecinos. A los mediadores clave implicados en la comunicación intercelular en el hígado pertenecen los prostanoides, el óxido nítrico, la endotelina-1, el TNF-alfa, las interleucinas y las quimiocinas, muchos factores de crecimiento (TGF-beta, PDGF, IGF-I, HGF) y las especies reactivas del oxígeno (ROS). Paradójicamente, la cooperación de las células hepáticas se comprende mejor en algunas condiciones patológicas (es decir, en modelos experimentales de lesión hepática) que en el hígado normal, debido a la posibilidad de comparar el fenotipo celular en condiciones in vivo e in vitro con las funciones del órgano lesionado. La regulación del metabolismo de la vitamina A proporciona un ejemplo de la función fisiológica de la interacción celular en el hígado normal. La mayor parte (hasta el 80%) de la vitamina A corporal total se almacena en el hígado como ésteres de ácidos grasos de cadena larga del retinal, sirviendo como fuente principal de retinoides que son utilizados por todos los tejidos del cuerpo. Los hepatocitos participan directamente en la captación de restos de quilomicrones de la sangre y en la síntesis de la proteína de unión al retinol que lo transfiere a otros tejidos. Sin embargo, más del 80% de los retinoides hepáticos se almacenan en las gotas de lípidos de las células estrelladas hepáticas. Las CEH son capaces tanto de captar como de liberar retinol en función del estado del retinol en el organismo. Se ha comprobado que la actividad de algunas de las principales enzimas del metabolismo de la vitamina A es mucho mayor por proteína en las células estrelladas que en los hepatocitos. A pesar de los avances en la comprensión de las funciones que desempeñan estos dos tipos de células en el metabolismo de los retinoides en el hígado, no se ha aclarado del todo la forma en que los retinoides se mueven entre las células del parénquima, las células estrelladas y el plasma sanguíneo. El flujo sanguíneo sinusoidal está regulado, en gran medida, por las células estrelladas hepáticas que pueden contraerse debido a la presencia de músculo liso alfa-actina. Las principales sustancias vasoactivas que afectan a la constricción o relajación de las CEH proceden tanto de fuentes distantes como de los hepatocitos vecinos (monóxido de carbono, leucotrienos), las células endoteliales (endotelina, óxido nítrico, prostaglandinas), las células de Kupffer (prostaglandinas, NO) y las propias células estrelladas (endotelina, NO). La interrelación celular que se refleja en la modulación afinada de la contracción sinusoidal se ve alterada en condiciones patológicas, como la endotoxemia o la fibrosis hepática, por la síntesis excesiva de compuestos vasorreguladores y la participación de mediadores adicionales que actúan de forma paracrina. El hígado es una fuente importante de algunos factores de crecimiento y de proteínas de unión a factores de crecimiento. Aunque los hepatocitos sintetizan la mayor parte del factor de crecimiento similar a la insulina I (IGF-I), también otros tipos de células hepáticas no parenquimatosas pueden producir este péptido. La expresión específica de células de distintas proteínas de unión al IGF observada en el hígado de rata y humano ofrece la posibilidad de una regulación específica de la síntesis del IGF-I hepático no sólo por la hormona del crecimiento, la insulina y el IGF-I, sino también por las citoquinas liberadas por los Kupffer activados (IL-1, TNF-alfa, TGF-beta) o por las células estrelladas (TGF-alfa, TGF-beta). Las células estrelladas hepáticas pueden afectar al recambio de los hepatocitos mediante la síntesis de potentes señales positivas y negativas como, respectivamente, el factor de crecimiento de los hepatocitos o el TGF-beta. Aunque los hepatocitos no parecen producir TGF-beta, una citocina pleiotrópica sintetizada y secretada en forma latente por las células de Kupffer y las células estrelladas, pueden contribuir a sus acciones en el hígado mediante la activación intracelular del TGF-beta latente y la secreción de la isoforma biológicamente activa. Muchos mediadores que llegan al hígado durante los procesos inflamatorios, como las endotoxinas, los inmunocomplejos, las anafilatoxinas y el PAF, aumentan la producción de glucosa en el hígado perfundido, pero no lo hacen en los hepatocitos aislados, actuando indirectamente a través de las prostaglandinas liberadas por las células de Kupffer. En el hígado, las prostaglandinas sintetizadas a partir del ácido araquidónico principalmente en las células de Kupffer en respuesta a diversos estímulos inflamatorios, modulan el metabolismo hepático de la glucosa aumentando la glucogenólisis en los hepatocitos adyacentes. La liberación de glucosa a partir del glucógeno favorece el aumento de la demanda de combustible energético por parte de las células inflamatorias, como los leucocitos, y además permite un mayor recambio de glucosa en las células endoteliales sinusoidales y en las células de Kupffer, lo cual es necesario para una defensa eficaz de estas células contra los microorganismos invasores y el estrés oxidativo en el hígado. Los leucotrienos, otro producto de oxidación del ácido araquidónico, tienen efectos vasoconstrictores, colestáticos y metabólicos en el hígado. En el hígado funciona una síntesis transcelular de cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4): El LTA4, un importante intermediario, se sintetiza en las células de Kupffer, es captado por los hepatocitos, se convierte en el potente LTC4 y, a continuación, se libera en el espacio extracelular, actuando de forma paracrina sobre las células endoteliales de Kupffer y sinusoidales. Así, los hepatocitos son células diana para la acción de los eicosanoides y el lugar de su transformación y degradación, pero no pueden oxidar directamente el ácido araquidónico a eicosanoides. (RESUMEN TRUNCADO)