Abstract

Antecedentes. Una deficiencia del mediador D-chiro-inositol-inositol-fosfoglicano (DCI-IPG) puede contribuir a la resistencia a la insulina en el síndrome de ovario poliquístico (SOP). Se desconoce si la relación entre el deterioro de la liberación de DCI-IPG y la resistencia a la insulina es específica del SOP y no de la obesidad. Evaluamos la DCI-IPG liberada por la insulina y su relación con la sensibilidad a la insulina al inicio y después de la pérdida de peso en mujeres obesas con y sin SOP. Métodos. Mujeres obesas con SOP () y normales () se sometieron a 8 semanas de dieta hipocalórica. El índice de Matsuda, el área bajo la curva DCI-IPG (), y se midieron durante un OGTT de 2 horas al inicio y a las 8 semanas. Resultados. Las mujeres con SOP tenían un índice de Matsuda () más bajo al inicio del estudio y una relación significativa con el mismo, que no se daba en los controles. La pérdida de peso fue similar entre las mujeres con SOP (-4,08 kg) y las normales (-4,29 kg, ). La pérdida de peso en las mujeres con SOP no modificó la relación entre y el índice de Matsuda (), y esta relación permaneció ausente en las mujeres de control. Conclusión. La asociación entre y la sensibilidad a la insulina sólo se encontró en las mujeres con SOP, pero no en las normales, y esta relación no se vio afectada por la pérdida de peso. El ICD y su mensajero pueden contribuir a la resistencia a la insulina en el SOP independientemente de la obesidad.

1. Introducción

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) afecta aproximadamente al 6-10% de las mujeres en edad reproductiva . El trastorno se caracteriza por una oligo o anovulación crónica y un exceso de andrógenos bioquímico o clínico. El SOP también se asocia a un mayor riesgo de diabetes, síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular temprana. La resistencia a la insulina y su hiperinsulinemia compensatoria desempeñan un papel central en la patogénesis del SOP . Múltiples líneas de evidencia indican que un segundo mensajero putativo del inositol-fosfoglicano (IPG), el mediador D-chiro-inositol-inositol-fosfoglicano (DCI-IPG), puede mediar la acción de la insulina . Una deficiencia de DCI-IPG puede contribuir a la resistencia a la insulina en individuos con diabetes de tipo 2, así como en mujeres con SOP. Los estudios de intervención con administración oral de ICD informaron de la disminución de los niveles séricos de insulina y andrógenos, así como de la mejora de la función ovulatoria en mujeres obesas con SOP. Por el contrario, la administración de sensibilizadores a la insulina, como la metformina y la pioglitazona, también aumenta la liberación de ICD-IPG estimulada por la insulina en mujeres con SOP.

Nuestro grupo ha demostrado previamente que el acoplamiento entre la acción de la insulina y la liberación del mediador DCI-IPG está deteriorado en las mujeres obesas con SOP, en comparación con las mujeres normales no obesas, lo que sugiere que la liberación estimulada por la insulina del mediador DCI-IPG bioactivo es defectuosa en las mujeres con SOP con obesidad . Sin embargo, se desconoce si la relación entre la alteración de la liberación del mediador DCI-IPG y la resistencia a la insulina es específica del estado del SOP o se debe a la obesidad per se. Nuestra hipótesis es que el mediador DCI-IPG estimulado por la insulina modula la sensibilidad a la insulina en las mujeres con SOP pero no en las mujeres normales, y que una reducción de la obesidad no afecta a esta relación. Para comprobar esta hipótesis, realizamos un estudio piloto de intervención para la pérdida de peso en mujeres obesas con SOP y en mujeres normales obesas. Evaluamos la liberación tanto de insulina como del mediador DCI-IPG durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT), así como la sensibilidad a la insulina medida por el índice de Matsuda, al inicio y después de 8 semanas de una dieta hipocalórica en mujeres obesas con y sin SOP.

2. Materiales y métodos

2.1. Participantes

Este estudio se realizó en la Unidad de Servicio de Investigación Clínica del Centro de Investigación Clínica y Traslacional de la Virginia Commonwealth University. El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Virginia Commonwealth University. Todas las participantes en el estudio dieron su consentimiento informado.

Las mujeres de este estudio eran obesas (≥30 kg/m2) y tenían entre 18 y 40 años. El SOP se definió según los criterios modificados de Rotterdam, tras excluir otros trastornos endocrinos . En este estudio, todas las mujeres con SOP tenían hiperandrogenemia bioquímica y oligo o amenorrea (ocho o pocos períodos menstruales al año). Las causas secundarias de hiperandrogenemia o disfunción ovulatoria se excluyeron mediante pruebas de función tiroidea y prolactina sérica normales y una 17α-hidroxiprogesterona en ayunas <200 ng/dL. El grupo de control estaba formado por mujeres que practicaban regularmente el ciclismo y tenían una testosterona sérica normal. Los criterios de exclusión para todas las mujeres incluían intentos de pérdida de peso mediante dieta o ejercicio en los 3 meses anteriores a la participación en el estudio, diabetes mellitus mediante glucosa en ayunas o prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT), enfermedades pulmonares, cardíacas, renales, hepáticas, neurológicas, psiquiátricas, infecciosas, neoplásicas y malignas clínicamente significativas, o embarazo documentado mediante hCG en orina. Las mujeres con síndrome de ovario poliquístico con trastornos asociados a la resistencia a la insulina, por ejemplo, hipertensión o dislipidemia, no fueron excluidas siempre que hubieran tomado una dosis estable de medicación durante 6 meses. Las mujeres normales fueron excluidas si tenían antecedentes de diabetes gestacional o tenían un familiar de primer grado con diabetes o si demostraban una tolerancia anormal a la glucosa al inicio del estudio o si tenían hipertensión o dislipidemia.

2.2. Procedimientos del estudio

Las mujeres con síndrome de ovario poliquístico fueron estudiadas durante el equivalente a la fase folicular del ciclo, y las mujeres normales fueron estudiadas durante la fase folicular media del ciclo menstrual (días 5-9), según lo documentado por una progesterona sérica ≤2 ng/mL.

Debido a que el ICD puede ser ingerido en una dieta alta en legumbres o frutas, todos los sujetos fueron entrevistados por un dietista para identificar a aquellos que pudieran estar consumiendo dietas que contengan cantidades inusualmente altas de inositoles. A todos los participantes se les dieron instrucciones para que siguieran una dieta mixta equilibrada durante al menos tres días antes de cada visita al estudio.

El día del estudio, los participantes llegaron a la Unidad de Servicio de Investigación Clínica de la Virginia Commonwealth University a las 08:00 h después de un ayuno de 12 horas. La altura y el peso se midieron con una precisión de 0,1 cm y 0,1 kg utilizando un estadiómetro de precisión y una báscula digital. La cintura se midió a la altura del ombligo y el perímetro de la cadera se midió en el diámetro más ancho de las nalgas con una precisión de 0,1 cm. Se tomaron muestras de sangre en ayunas a las 08:15, 08:30 y 08:45 h y se agruparon para determinar la insulina en ayunas, la glucosa y los esteroides sexuales (testosterona). A las 09:00 h, se realizó una OGTT administrando 75 g de glucosa oral. Se tomaron muestras de sangre para determinar la glucosa plasmática, la insulina y el ICD-IPG cada 15 minutos durante 2 horas.

Después de las evaluaciones de la glucosa y el ICD, los participantes se reunieron con un dietista del estudio para recibir instrucciones sobre una dieta hipocalórica. Se les proporcionó un folleto con una visión general de la dieta, etiquetas nutricionales instructivas, ejemplos de menús y recetas, y un libro sobre el recuento de calorías. Las mujeres fueron instruidas para seguir un curso de 8 semanas de dieta hipocalórica estandarizada que contenía 50% de carbohidratos, 30% de lípidos totales y 20% de proteínas. Se les indicó que mantuvieran estas dietas hipocalóricas mediante la restricción calórica para crear un déficit de 500-1000 kcal/día, según las directrices de gestión de la obesidad del National Heart, Lung, and Blood Institute . Se ha demostrado que esta dieta hipocalórica produce una pérdida de peso de entre 1 y 2 libras por semana. Las mujeres fueron instruidas específicamente para evitar hacer cualquier esfuerzo consciente para modificar la actividad física o intentar otros métodos de pérdida de peso además de las dietas hipocalóricas según este protocolo. Esto se debe a que la actividad física mejora la sensibilidad a la insulina incluso en ausencia de una pérdida de peso sustancial y confundirá nuestra investigación del efecto de la reducción de peso en el manejo de la ICD y la sensibilidad a la insulina en estas mujeres. Durante este período de 8 semanas, las participantes compraron y prepararon sus propias comidas y mantuvieron registros diarios de alimentos. Acudieron a las visitas de seguimiento una vez a la semana para medir su peso. Durante estas visitas semanales, presentaron sus registros de alimentos y recibieron consultas de seguimiento con el dietista del estudio.

Las mujeres volvieron para las mediciones del ICD y la sensibilidad a la insulina después de 8 semanas de intervención dietética. Tras la confirmación de que se encontraban en el equivalente de la fase folicular del ciclo menstrual mediante la progesterona sérica, se repitieron todas las mediciones y pruebas realizadas al inicio (mediciones antropométricas, OGTT y toma de muestras de sangre).

2.3. Análisis de laboratorio

El suero y el plasma se almacenaron a -80°C hasta su análisis. La glucosa sérica se midió por el método oxidativo de la glucosa (analizador de glucosa YSI 2300 Stat Plus; Yellow Springs Instruments). Los niveles de insulina sérica se midieron mediante un ensayo inmunoenzimático (ELISA) (Alpco Diagnostics, Salem NH). La testosterona sérica y la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) se midieron mediante ELISA (Alpco Diagnostics). La testosterona libre se calculó utilizando el método de Södergard et al. . La bioactividad de la DCI-IPG se midió utilizando un ensayo de bioactividad interno desarrollado por el laboratorio de JEN, como se ha descrito previamente.

2.4. Análisis estadístico

Examinamos la respuesta de las concentraciones séricas de insulina y la bioactividad relativa de DCI-IPG a la administración oral de glucosa calculando las áreas bajo las respectivas curvas de respuesta (AUC) mediante la regla trapezoidal. Dado que se cree que la insulina media la liberación de DCI-IPG después de una carga de glucosa y que existen variaciones interparticipantes en , el ratio de refleja con mayor precisión la liberación de DCI-IPG mediada por la insulina que por sí sola. Por lo tanto, utilizamos este ratio en nuestros análisis. Se utilizó la sensibilidad a la insulina en todo el cuerpo descrita por Matsuda y DeFronzo para evaluar la sensibilidad a la insulina.

Las comparaciones entre los grupos al inicio del estudio se realizaron con la prueba de dos colas de Student. Para evaluar los efectos dentro del grupo desde la línea de base hasta después del tratamiento, se realizó una prueba de dos colas de pares emparejados. Para evaluar los efectos del tratamiento entre los grupos, se compararon los cambios en cada variable (después de la pérdida de peso menos la línea de base) mediante una prueba de dos colas. Se utilizó la correlación de Pearson para evaluar la asociación entre el cambio en el índice de Matsuda y el cambio en la DCI-IPG bioactiva liberada por unidad de insulina durante la OGTT, después de evaluar la linealidad y la normalidad de los residuos.

La distribución de los datos se evaluó mediante gráficos de cuantiles normales. Las variables que no se encontraban en la distribución normal se transformaron en logaritmos para los análisis y luego se volvieron a transformar en sus unidades originales para los informes. Los datos se presentaron como media ± desviación estándar o media geométrica (intervalo de confianza del 95%) para los parámetros que se transformaron para los análisis. se consideró estadísticamente significativa. Los análisis se realizaron con JMP 12.0 (SAS Institute, NC).

3. Resultados

Un total de 80 mujeres dieron su consentimiento para participar. De ellas, 19 cumplían los criterios de exclusión antes de entrar en el estudio. De las restantes 34 mujeres con SOP y 27 normales, 18 mujeres con SOP y 12 normales abandonaron antes de la visita de seguimiento. Por lo tanto, 16 mujeres con SOP y 15 normales completaron el estudio. La tasa de deserción en este estudio fue similar a la de otros estudios de pérdida de peso basados en la dieta. Dado que el propósito de este estudio es evaluar la relación entre los cambios en la liberación de mediadores DCI-IPG y los cambios en la sensibilidad a la insulina durante la pérdida de peso en el SOP en comparación con las mujeres normales, sólo se incluyeron las mujeres que completaron el estudio.

3.1. Características basales

Al inicio del estudio, las mujeres de control y las mujeres con SOP no diferían en términos de edad, mezcla racial, IMC o relación cintura-cadera (Tabla 1). Como se esperaba, las mujeres con SOP tendían a tener una testosterona total en suero significativamente mayor. Aunque las mujeres con SOP tenían una sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo más alta y más baja, determinada por el índice de Matsuda, estas diferencias no alcanzaron significación estadística.

En la línea de base, las mujeres con SOP tenían ratios significativamente más bajos. En las mujeres con SOP, existía una relación significativa entre y el índice de Matsuda (, , Figura 1(a)). Esta relación no se encontró en las mujeres de control (, , Figura 1(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

3.2. Cambios en la insulina, la glucosa y los perfiles de bioactividad del DCI-IPG tras la pérdida de peso

Después de la intervención de pérdida de peso, tanto las mujeres con SOP (- kg, ) como las de control (- kg, ) perdieron peso en comparación con la línea de base. La cantidad de pérdida de peso no difirió entre los grupos () (Tabla 2). Sin embargo, el índice de Matsuda mejoró significativamente sólo en las mujeres normales (de a , ) pero no en las mujeres con SOP (de a , ). La pérdida de peso no aumentó significativamente desde el inicio en ninguno de los grupos ( en las mujeres con SOP y en las normales).

3.3. Relación entre la bioactividad del mediador DCI-IPG y la sensibilidad a la insulina tras la pérdida de peso

La pérdida de peso no cambió la relación entre y el índice de Matsuda en las mujeres con SOP. Entre las mujeres con SOP, tras la pérdida de peso siguió existiendo una relación significativa entre el cambio en y el índice de Matsuda (, , Figura 2(a)). Esta relación no se encontró en las mujeres de control (, , Figura 2(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

4. Discusión

En este estudio, observamos que las mujeres obesas con SOP, en comparación con las mujeres normales con un IMC similar, tienen una disminución del mediador DCI-IPG liberado por la insulina durante un OGTT. Observamos que la relación entre la sensibilidad a la insulina medida por el índice de Matsuda y se encontró sólo en las mujeres obesas con SOP y no en las mujeres obesas normales. Además, esta relación no se vio afectada por la pérdida de peso. Después de una cantidad similar de pérdida de peso, una relación significativa entre y el índice de Matsuda se mantuvo sólo en las mujeres con SOP, pero no estaba presente en las mujeres normales.

Los hallazgos de nuestro estudio están en concordancia con nuestro informe anterior de ratios significativamente más bajos en las mujeres con SOP en comparación con las mujeres normales . Sin embargo, en el estudio anterior, las participantes en el SOP tenían un IMC significativamente mayor (33,9 kg/m2) que las mujeres normales (25,6 kg/m2, ). Nuestro estudio actual demuestra que, incluso con una obesidad similar, siguió siendo inferior en las mujeres con SOP en comparación con las mujeres normales (, Tabla 1). Nuestros hallazgos sugieren que la bioactividad del mediador DCI-IPG está disminuida en el SOP independientemente de la obesidad.

También observamos que la relación entre la sensibilidad a la insulina y estaba presente sólo en las mujeres con SOP (Figura 1(a)) y no en las mujeres normales (Figura 1(b)) y que este hallazgo seguía siendo evidente tras la pérdida de peso (Figuras 2(a) y 2(b)). Estos resultados están respaldados por nuestros hallazgos anteriores de una asociación significativa entre el cambio en la sensibilidad a la insulina y el cambio en el ICD-IPG liberado por unidad de insulina con la administración oral de ICD en mujeres con SOP. Sin embargo, los estudios anteriores sólo examinaron esta asociación en mujeres con SOP, y se desconoce si está correlacionada con la sensibilidad a la insulina en mujeres normales con un IMC similar. Según el conocimiento de los autores, este es el primer informe que sugiere que la liberación de mediadores ICD-IPG puede no desempeñar un papel importante en la sensibilidad a la insulina en las mujeres obesas normales.

La pérdida de peso no afectó a la relación entre la sensibilidad a la insulina y en las mujeres obesas con SOP en este estudio. Este hallazgo está en consonancia con nuestros informes anteriores que apoyan que la deficiencia de ICD en el SOP puede no estar relacionada con la adiposidad. A saber, la administración de ICD por vía oral mejoró los andrógenos séricos y la ovulación tanto en mujeres obesas como delgadas con SOP.

En este estudio actual, la pérdida de peso no mejoró significativamente ni en las mujeres con SOP ni en las normales. Por el contrario, estudios anteriores demostraron que los sensibilizadores a la insulina, como la metformina y la rosiglitazona, mejoraron la disponibilidad de la liberación de mediadores DCI-IPG en mujeres con SOP.

¿Por qué los sensibilizadores a la insulina, pero no la pérdida de peso descrita en este estudio, mejoran el perfil de bioactividad en mujeres con SOP? Una razón podría ser que la pérdida de peso de más de 4 kg en este estudio no mejoró la sensibilidad a la insulina en las mujeres obesas con SOP. A primera vista, nuestros resultados parecen contradecir las investigaciones anteriores que apoyan el papel de la pérdida de peso en la mejora de la sensibilidad a la insulina en el SOP. Sin embargo, existe una enorme heterogeneidad en el efecto de la pérdida de peso sobre la mejora de la sensibilidad a la insulina y otras características del SOP . En un estudio sobre la pérdida de peso, hasta el 50% de las mujeres con SOP no mejoraron la sensibilidad a la insulina medida por HOMA y, en consecuencia, no mejoraron la ciclicidad menstrual, a pesar de que las pérdidas de grasa fueron similares tanto en las que respondieron como en las que no respondieron.

En este estudio no se observó una diferencia en la cantidad de pérdida de peso entre las mujeres con y sin SOP. Ha habido informes contradictorios sobre el papel de la resistencia a la insulina en la regulación de la obesidad. Algunos estudios sugieren que la resistencia a la insulina predice un aumento de peso, una mayor pérdida de peso o ningún efecto sobre la pérdida de peso en individuos obesos. Por lo tanto, el conocimiento de que la pérdida de peso no es diferente entre las mujeres con SOP y las normales cuando se les da la misma dieta hipocalórica puede ser tranquilizador para las mujeres con SOP que intentan perder peso.

Un punto fuerte de este estudio incluye un IMC similar entre las mujeres con SOP y las normales, lo que ayudó a dilucidar que la relación entre la bioactividad y la sensibilidad a la insulina es específica del SOP y no de la obesidad. Estos resultados son novedosos, ya que no se han explorado previamente las funciones del mediador ICD-IPG en mujeres obesas normales.

Un punto débil del estudio es que la cantidad de pérdida de peso alcanzada en ambos grupos de mujeres puede haber sido inadecuada para provocar cambios en la relación ICD-IPG/insulina. Aunque la cantidad de pérdida de peso (0,5 kg o aproximadamente 1 lb por semana) estaba en consonancia con las directrices actuales de control de peso, en el transcurso del período de estudio de 8 semanas se produjo una reducción de peso de unos 4 kg en ambos grupos, que fue inferior a la conseguida en otros estudios de pérdida de peso en el SOP. Un estudio con una duración más larga habría dado lugar a una mayor magnitud en la reducción de peso.

En conclusión, este estudio demostró que las mujeres obesas con SOP, en comparación con las mujeres normales con un IMC similar, tienen una disminución del mediador DCI-IPG liberado por la insulina durante el OGTT. La relación entre la sensibilidad a la insulina y sólo se encuentra en las mujeres con SOP, pero no en las mujeres normales. Además, esta relación no se ve afectada por la pérdida de peso. Después de una cantidad similar de pérdida de peso, sólo se encuentra una relación significativa entre el índice de Matsuda y en las mujeres con SOP, pero no en las mujeres normales. En combinación con estudios anteriores de administración de ICD por vía oral en mujeres con SOP realizados por nuestro grupo y otros, este estudio refuerza la contribución de la ICD y su mensajero en su papel en la resistencia a la insulina en mujeres con SOP independientemente de la obesidad.

Intereses en competencia

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer al Dr. Jamal T. Aldajaei su inestimable ayuda en los análisis de laboratorio para el estudio. Este trabajo fue apoyado por la subvención K23 K23HD049454 de los Institutos Nacionales de Salud (a Kai I. Cheang) y en parte por el premio CTSA no. ULTR000058 del National Center for Advancing Translational Sciences.