Sabemos que el calcio es bueno para nuestros huesos, pero también podría ser la clave para un buen sueño nocturno. Investigadores del Centro de Biología Cuantitativa RIKEN (QBiC) y de la Universidad de Tokio (Japón) han desvelado una nueva teoría sobre el funcionamiento del sueño. Publicado en la revista Neuron, el trabajo muestra cómo el sueño de onda lenta depende de la actividad del calcio en el interior de las neuronas.

«Aunque el sueño es una función fisiológica fundamental, su mecanismo sigue siendo un misterio», según el director del grupo y autor correspondiente, Hiroki Ueda.

Un equipo de investigación multidisciplinar dirigido por Ueda utilizó diversas técnicas científicas, como el modelado computacional y el estudio de ratones knockout, para buscar el mecanismo fundamental que subyace al sueño. El profesor Ueda es médico de formación, pero como investigador de los trastornos del sueño es partidario de un enfoque amplio y profundo que se apoya por igual en el modelado in silico, in vitro e in vivo. Explica: «Como nuestro estudio presenta una nueva teoría del sueño, necesitábamos apoyarla con diferentes metodologías».

En silico, el equipo creó un modelo neuronal computacional para predecir qué corrientes dentro de una neurona son críticas para mantener el tipo de actividad neuronal asociada al sueño de ondas lentas.

Fumiya Tatsuki, coprimer autor y estudiante universitario de la Universidad de Tokio, explica: «Nuestro modelo hizo cuatro predicciones, que nos proporcionaron cuatro puntos de partida para buscar genes críticos implicados en el sueño. Cada predicción se puso a prueba y se demostró que era correcta en experimentos con ratones knockout o mediante inhibición farmacológica, y finalmente pudimos identificar siete genes que trabajan en la misma vía relacionada con el calcio para controlar la duración del sueño».

Se crearon 21 ratones knockout utilizando la tecnología CRISPR recientemente desarrollada, que el equipo de Ueda ha ido perfeccionando hasta convertirla en un sistema in vitro de gran precisión y eficacia denominado triple CRISPR. Los resultados publicados a principios de este año indican una tasa de éxito cercana al 100%. Además, el coautor Genshiro Sunagawa desarrolló un sistema automatizado de monitorización del sueño para este estudio que resultó muy valioso para recopilar continuamente los datos conductuales necesarios.

A partir de los modelos informáticos, la tecnología CRISPR triple y el nuevo sistema de monitorización del sueño, se observaron in vivo los cambios en la duración del sueño en ratones KO que carecían de los genes objetivo. Al identificar los ratones con patrones de sueño anormales, el equipo fue capaz de identificar siete genes que eran críticos para aumentar o disminuir la duración del sueño.

Los siete genes permiten cambios dependientes del calcio en las neuronas que hacen que se resistan a activarse, un proceso llamado hiperpolarización. Como predecía el modelo, la regulación a la baja de seis de estos genes redujo la duración del sueño en los ratones KO y la regulación a la baja del último gen condujo a episodios de sueño más largos.

Como explica Shoi Shi, co-autor y estudiante de posgrado en la Universidad de Tokio, «Nuestro trabajo reveló que el sueño está regulado por vías relacionadas con el calcio. Una de las sorpresas fue que, en contra de las teorías actuales, la inhibición de los receptores NMDA evocaba directamente la excitación neuronal, lo que contribuía a reducir el sueño.»

Nota Ueda, «estos hallazgos deberían contribuir a la comprensión y el tratamiento de los trastornos del sueño y las enfermedades neurológicas que se han asociado a ellos. Además de convertirse en nuevas dianas moleculares para los fármacos del sueño, los genes que hemos identificado también podrían convertirse en dianas para los fármacos que tratan ciertos trastornos psiquiátricos que cursan con disfunción del sueño.»

Sunagawa advierte que aún queda mucho trabajo por hacer. «Aunque nuestro estudio revela un mecanismo de regulación del sueño, aún se desconocen los detalles moleculares del mismo, así como la relación real entre la disfunción del sueño y los trastornos psiquiátricos.»