DISCUSIÓN

La investigación sobre la GIE se ha centrado casi exclusivamente en los subsíndromes de inicio en la infancia y la adolescencia. Los adultos con convulsiones tónico-clónicas aisladas o poco frecuentes y estudios de EEG negativos se consideran generalmente como epilepsia parcial de causa incierta, y rara vez se consideraría la GIE de inicio en el adulto. Los pacientes adultos con un cuadro electroclínico compatible con una GIE suelen representar una recaída de la epilepsia infantil; sin embargo, varios investigadores han descrito una GIE de novo en la vida adulta.6-,16 Los intentos de caracterizar los subsíndromes y la genética de los casos de inicio en la edad adulta han sido escasos.7,10,16

En nuestra primera clínica de convulsiones -que atiende a una población predominantemente entre la infancia tardía y la edad adulta- el 28% de nuestros casos de GIE comenzaron a los 20 años o más. Esto concuerda con el informe de Gastaut en 1981, según el cual el 35% de sus casos de GIE empezaron después de los 18 años, y de ellos el 95% empezaron antes de los 50 años.6 La identificación relativamente frecuente de GIE de inicio en la edad adulta en nuestra clínica probablemente esté relacionada con nuestra práctica de realizar un EEG postictal temprano seguido de un EEG de privación del sueño en los casos negativos. Esto conduce a un mayor rendimiento diagnóstico en los casos de primera crisis.3 La distribución de la edad de inicio de las crisis de nuestros casos en la figura 1⇑ no debe interpretarse como la verdadera distribución de la frecuencia de la población, ya que nuestra clínica está sesgada hacia los adolescentes y los adultos, por lo que los casos de GIE de inicio en la infancia (por ejemplo, la epilepsia de ausencia en la infancia) están infrarrepresentados.

No hay un límite de edad claro donde termina la GIE clásica y comienza la GIE de inicio tardío. La clasificación internacional no define los límites de edad de inicio en los subsíndromes de GIE. Aunque se subraya el inicio en la infancia o «juvenil», Janz ha indicado mediante un diagrama que acepta los casos de veintitantos años como parte de la GIE clásica.17 Un problema similar se observa en la infancia media, con la distinción entre la epilepsia de ausencia infantil y la epilepsia de ausencia juvenil; la primera suele comenzar entre los cuatro y los ocho años con ausencias frecuentes («picolépticas»), y la segunda entre los 10 y los 17 años con ausencias poco frecuentes. Los niños con ausencias frecuentes a partir de los 11 años o con ataques poco frecuentes a los 9 años hacen imposible una distinción clara de la edad entre la epilepsia de ausencia infantil y la juvenil.1,17 Elegimos la edad de 20 años como año de corte pragmático para la GIA «adulta». Catorce casos empezaron en la época de 20 a 25 años, y estos casos de adultos jóvenes pueden incluir parte de la «cola» de la distribución de la GIA adolescente clásica. Un trabajo reciente sobre la GIE de inicio tardío describió pacientes con una edad de inicio que oscilaba entre los 18 y los 50 años, pero con una mediana de 20 años, lo que indica que la mitad de su muestra se encontraba en la época de 18 a 20 años.16 La comparación de nuestro análisis genético con y sin la época de principios de los 20 años sugiere que nuestra elección de la edad era razonable, y que no se observaron diferencias (tabla 1⇑). Cuando se conozca la arquitectura genética y los genes reales que determinan los síndromes particulares en la infancia, la adolescencia y la edad adulta, podrá surgir una mejor clasificación de la GIE.

Aunque el límite inferior de edad de la GIE adulta puede ser debatido, la distribución de la edad de inicio es amplia, y nuestro caso más antiguo tenía 75 años en el momento del inicio. Loiseau y sus colegas buscaron casos de GIE de inicio posterior a los 60 años y no encontraron ninguno en su material, pero identificaron cinco casos en la literatura europea.9 Cinco de nuestros 34 casos tenían una edad de inicio posterior a los 40 años; tres tenían convulsiones tónico-clónicas de inicio en el adulto y dos tenían epilepsia mioclónica de inicio en el adulto. Las crisis fueron poco frecuentes en los cinco casos y fueron provocadas en tres. Los antecedentes familiares fueron positivos para epilepsia en tres de los cinco; la frecuencia de familiares de primer y segundo grado afectados no difirió en esta pequeña muestra de cinco en comparación con todo el grupo de GIE de inicio tardío (datos no mostrados).

Los subsíndromes clásicos de GIE se clasifican según el tipo de crisis. Del mismo modo, en nuestros casos de GIE de inicio en la edad adulta pudimos distinguir diferentes subtipos clínicos. La mayoría de nuestros pacientes (74%) tenían crisis tónico-clónicas como única manifestación de su epilepsia. En la serie de Gastaut, el 98% tenía crisis nocturnas de «gran mal» o tónico-clónicas únicamente, mientras que las ausencias o las sacudidas mioclónicas eran excepcionales.6 En cambio, nosotros pudimos identificar seis casos (18%) con sacudidas mioclónicas y crisis tónico-clónicas. Gilliam y sus colaboradores describieron 11 adultos con epilepsia de nueva aparición con sacudidas mioclónicas, crisis tónico-clónicas y espigas y ondas o polipuntas y ondas en el EEG, y estimaron que esos casos constituían el 0,5% de todas las nuevas derivaciones de epilepsia y el 10% de todas las nuevas derivaciones de GIE.10

Sólo tres de nuestros 34 casos tenían crisis de ausencia. Se han descrito estados de ausencia que surgen de novo en la vida adulta, sobre todo en mujeres de mediana edad.12-,14 Estos pacientes suelen presentar un estado de confusión y aleteo de párpados o mioclonías de diversa gravedad. Panayiotopoulos et al también describieron casos de GIE de inicio en la edad adulta con convulsiones tónico-clónicas infrecuentes, «ausencias fantasma» leves y a menudo no reconocidas, y estado de ausencia frecuente.15

La GIE clásica tiene una etiología genética con una herencia compleja. Los estudios familiares y de gemelos sugieren un origen genético compartido para los subsíndromes de GIE, con cierta especificidad genética que determina estos subsíndromes.1,20 El análisis del pedigrí de nuestros casos de GIE de inicio en la edad adulta mostró que 19 de los 34 casos (56%) tenían familiares cercanos con epilepsia. En el 28% de los casos descritos por Oller-Daurella y Sorel,7 y en algunos casos descritos por otros investigadores, se encontraron antecedentes familiares positivos de epilepsia en los familiares de pacientes con GIE de inicio en la edad adulta.10,11,16,21

La ausencia de diferencias en la frecuencia de familiares afectados entre la GIE clásica y la de inicio en la edad adulta en nuestro estudio (tabla 1⇑) es coherente con que la GIE de inicio tardío tenga también una etiología genética. De hecho, la mayoría de los familiares afectados de nuestros casos de inicio tardío tuvieron un inicio de convulsiones durante la infancia o la adolescencia (datos no mostrados), y aunque no se determinaron síndromes epilépticos específicos en la mayoría de los casos, algunos familiares tenían una GIE clásica. Un ejemplo se muestra en la fig. 2⇑, donde la epilepsia de ausencia clásica de la infancia y la epilepsia de ausencia de inicio en la edad adulta se encuentran en la misma familia. Esto sugiere que los casos de GIE clásica y de inicio tardío comparten determinantes genéticos, pero la comprobación formal de esta hipótesis requeriría un fenotipado más detallado en un gran grupo de parientes con ambos tipos de GIE.

Se ha descrito en los japoneses una epilepsia generalizada primaria autosómica dominante con inicio en la edad adulta: la epilepsia mioclónica familiar del adulto (FAME)22,23 La FAME se caracteriza por mioclonías en las extremidades superiores e inferiores, convulsiones tónico-clónicas poco frecuentes y una vinculación con el cromosoma 8q24.22,23 Existe un acuerdo generalizado en que se trata de un síndrome distinto con un movimiento tembloroso característico y distintivo de los dedos y un empeoramiento progresivo de las mioclonías, rasgos que no se observan en la GIE clásica ni en los pacientes con epilepsia mioclónica de inicio en la edad adulta. El síndrome clínico y el modo de herencia distinguen la FAME de la GIE de inicio en el adulto.

Al igual que en los casos publicados anteriormente, encontramos que la GIE de inicio en el adulto es una epilepsia benigna con convulsiones poco frecuentes, generalmente desencadenadas por la privación del sueño o el exceso de alcohol.6,7 Identificamos una variedad de subsíndromes basados en el tipo de convulsión predominante, siendo las convulsiones tónico-clónicas de inicio en el adulto las más comunes. Las convulsiones se controlaron con tratamiento farmacológico o mejorando el estilo de vida, y tras 31 meses de seguimiento medio sólo el 10% presentaba convulsiones ocasionales sin provocación. Nuestros datos sugieren que la GIE de inicio en la edad adulta es un trastorno genético con convulsiones poco frecuentes que, cuando se producen, suelen ser el resultado de una provocación. Una pregunta obvia es por qué no se produjeron convulsiones en la adolescencia, cuando los factores de provocación suelen ser frecuentes. Tal vez la arquitectura oligogénica de la GIE incluya genes con máxima expresión en la vida adulta, y éstos son los que se ven particularmente afectados en los casos de inicio en la edad adulta.

El reconocimiento de la GIE de inicio en la edad adulta tiene su implicación en el diagnóstico y tratamiento precisos. Los adultos con convulsiones tónico-clónicas únicas o muy espaciadas y con antecedentes familiares de epilepsia son los principales candidatos a la GIE de inicio en la edad adulta. Cuando un adulto tiene convulsiones de nueva aparición, los tumores y otras lesiones que ocupan espacio o trastornos degenerativos son consideraciones diagnósticas importantes. El diagnóstico de GIE de inicio en la edad adulta a partir de criterios electroclínicos puede aliviar la preocupación por dichos trastornos, evitar investigaciones innecesarias, dirigir el tratamiento adecuado y permitir un pronóstico optimista. Además, nuestro análisis pedigrí sugiere que la GIE de inicio en la edad adulta, al igual que la GIE clásica, tiene un origen genético y estos casos deberían incluirse en los análisis en los que se buscan genes para la GIE.