… a la Organización Mundial de la Salud, en 2008, las tasas de obesidad se han duplicado desde 1980. Además, más de 1.400 millones de adultos (35%) en todo el mundo tenían sobrepeso y el 11% eran obesos, y estas condiciones pueden conducir a múltiples tipos de enfermedades y a la muerte cuando no se tratan . La muerte relacionada con la obesidad afecta a más de 3,4 millones de adultos cada año y puede atribuirse a la diabetes (44%), las enfermedades cardíacas (23%) y el cáncer (hasta el 41%). En cuanto al cáncer, los estudios han demostrado una estrecha relación entre el exceso de peso corporal y el aumento del riesgo de cáncer de esófago, páncreas, colorrectal, endometrio, mama y riñón . La obesidad también se asocia a la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) y a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y al desarrollo de cáncer de hígado. A estas observaciones se suman los costes directos e indirectos que, en última instancia, afectan a la productividad nacional. La obesidad está causada por un desequilibrio entre la ingesta y el consumo de calorías y un estilo de vida sedentario. Además, en los últimos 30 años se ha producido un aumento progresivo de la ingesta calórica diaria de las dietas occidentales. Curiosamente, la ingesta de ácidos grasos totales y saturados como porcentaje del consumo de energía ha disminuido en los últimos 30 años. Por lo tanto, el aumento de la ingesta calórica se debe probablemente a una dieta rica en carbohidratos. Esto está respaldado por los datos del Centro Nacional de Estadísticas de Salud de EE.UU., que muestran un aumento de 67,7 g en la ingesta de carbohidratos por día en los hombres y un aumento de 62,4 g en las mujeres entre el período de 1971 y 2004. En la dieta occidental, una de las principales fuentes de hidratos de carbono son los edulcorantes, cuyo consumo ha aumentado de 33 a 43 kg por persona en los últimos 30 años. Se encuentran en los alimentos procesados, en los productos de apoyo, en los condimentos, en los refrescos, en los caramelos, en los productos lácteos y en los zumos de fruta concentrados. La fructosa constituye más del 40% del consumo de edulcorantes, y el consumo de jarabe de maíz con alto contenido en fructosa (JMAF) ha aumentado más del 1000% entre 1970 y 1990 . Hasta los años 60, la sacarosa seguía siendo el edulcorante preferido. Sin embargo, en esta época, el JMAF se convirtió en el edulcorante preferido por su mayor poder edulcorante, su mayor vida útil, su menor coste y su capacidad para mantener la humedad durante más tiempo en los alimentos envasados . Por ejemplo, entre 1950 y 2000, el consumo de refrescos aumentó de 37,9 L a más de 189,3 L al año . El monosacárido puede ser la sacarosa (50% de fructosa y 50% de glucosa) o el JMAF (55%-65% de fructosa). El aumento paralelo del consumo de JMAF y de la obesidad durante los últimos 30 años ha llevado a sugerir la existencia de una correlación entre su ingesta y la progresión de enfermedades humanas. En esta revisión, discutiremos los efectos fisiológicos conocidos de la fructosa debido al consumo excesivo en las dietas occidentales. La fructosa se metaboliza de forma muy diferente a la glucosa, por lo que su destino metabólico y sus acciones son divergentes. En este sentido, la fructosa puede participar en el desarrollo del síndrome metabólico consistente en el aumento de peso, la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y la hipertensión, que a su vez se asocian al desarrollo de la diabetes, la inflamación y la lipogénesis. La fructosa puede aumentar la permeabilidad intestinal y la liberación de endotoxinas e incidir en la función mitocondrial, la liberación de citoquinas proinflamatorias, la señalización de la insulina y el daño del ADN. Los niveles de ácido úrico aumentan con las dietas ricas en fructosa, que se sabe que inducen la hipertensión y los problemas cardiovasculares o reducen la neurogénesis en el hipocampo . Además, se ha sugerido que la fructosa es en parte responsable del desarrollo del cáncer, especialmente del carcinoma hepatocelular (HCC). Algunos de estos destinos de la fructosa y sus posibles efectos en la fisiología y la enfermedad se analizarán con más detalle en la siguiente sección. Aunque la glucosa y la fructosa tienen las mismas fórmulas químicas (C 6 H 12 O 6 ), su estructura química difiere por la sustitución de un grupo hemiacetal de la posición 1 de la cadena de carbono de la glucosa por un grupo hemiketal en la posición 2 de la fructosa . Además, se sustituye un átomo de hidrógeno de la glucosa por el radical CH 2 OH presente en la fructosa (Figura 1). Estas sencillas modificaciones estructurales dan lugar a unas propiedades absorbentes y metabólicas completamente diferentes, que tienen implicaciones fundamentales para las funciones celulares y los procesos de enfermedad de la fructosa . Cuando llegan grandes cantidades de azúcar al intestino, los disacáridos los escinden en unidades más pequeñas de glucosa y fructosa. La glucosa se absorbe a través del intestino mediante un transportador de glucosa dependiente del sodio. En cambio, la fructosa es absorbida en el duodeno y el yeyuno por el transportador de glucosa 5 (GLUT5), específico de la fructosa. A continuación, ambas sustancias entran en la circulación portal del hígado, donde son absorbidas por éste o viajan por la circulación hacia otros órganos a través de la familia de transportadores de solutos específicos 2 de GLUT . La glucosa es transportada al interior de los hepatocitos y de la mayoría de los demás tipos de células por el transportador específico de glucosa dependiente de la insulina GLUT4. Una vez que la glucosa se absorbe en los hepatocitos, se somete a la glucólisis, en la que la glucoki- nasa fosforila la glucosa a glucosa-6-fosfato que puede convertirse en glucógeno o seguir metabolizándose por la vía de las pentosas fosfato (PPP) o la glucólisis para generar lípidos, aminoácidos y piruvato y, en última instancia, energía en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos (TCA). Cuando la concentración de glucosa en el torrente sanguíneo es elevada, las células beta del páncreas liberan insulina. Esto aumenta la densidad de los transportadores de glucosa en la superficie de las células para facilitar la captación de glucosa. Asimismo, promueve la formación de glucógeno mediante el aumento de la transcripción de la glucoquinasa a través de la actividad de la proteína 1c de unión a elementos reguladores del esterol y mediante la inhibición indirecta de la fosforilación de la glucosa-6-fosfato a través de la fosfofructoquinasa por la producción posterior de ATP (adenosín trifosfato) y citrato . En cambio, la fructosa es transportada al interior de la célula por el transportador específico de fructosa GLUT5, que actúa independientemente de la insulina y tiene una afinidad limitada por otros azúcares. El hígado es el lugar principal del metabolismo de la fructosa y elimina hasta el 70% de la fructosa portal, dejando el 30% restante para ser metabolizado por otros tejidos. GLUT5 se expresa en otros tejidos, como el riñón, los tejidos musculoesqueléticos, los testículos, la grasa y el cerebro. Lo más importante es que GLUT5 no responde a la insulina, por lo que la captación de fructosa queda desinhibida. En el interior de la célula, la fructosa es fosforilada a fructosa-1-fosfato por la fructoquinasa y posteriormente escindida por la aldolasa B para formar gliceraldehído y dihidroxiacetona fosfato. Tanto el gliceraldehído como el fosfato de dihidroxiacetona pueden convertirse en glicerol-3-fosfato o en gliceraldehído-3-fosfato. Estos triosafosfatos pueden ser metabolizados posteriormente para generar las bases de los fosfolípidos y la síntesis de triacilglicerol. El glicerol-3-fosfato puede producir moléculas de acilglicerol, que se utilizan para la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad. El gliceraldehído-3-fosfato puede volver a entrar en la glucólisis para producir piruvato, acetil-CoA, ATP y citrato a través del ciclo TCA. Además, el acetil-CoA citosólico puede proporcionar carbono para la lipogénesis de novo (DNL) y ácidos grasos de cadena larga, que se esterifican en triglicéridos. Es significativo que la entrada de gliceraldehído-3-fosfato en la glucólisis evita los dos pasos limitantes de la glucocinasa y la glucosa-6-fosfato. Además, la fructoquinasa es independiente de la insulina y el citrato, lo que permite que la fructoquinasa tenga una activación sostenida y continua y sea insensible a cualquier bucle de retroalimentación negativa. Además, la KHK existe en dos isoformas, KHK A y C, siendo la C la principal isoforma hepática y tiene un K m 10 veces mayor que la glucoki- nasa . La KHK utiliza ATP y agota rápidamente los niveles intracelulares de ATP y fosfato debido a su alto metabolismo de la fructosa y aumenta la reserva de adenosina difosfato (ADP) y adenosina monofosfato (AMP). Curiosamente, en los estudios relativos a las dietas con alto contenido en fructosa, la KHK C es elevada, metaboliza la fructosa muy rápidamente y agota los niveles de ATP. Los altos niveles de AMP resultantes pueden activar la AMP deaminasa-1 para convertir el AMP en monofosfato de inosina y ácido úrico. Se sabe que el ácido úrico participa en el desarrollo de la hipertensión. Además, los estudios con ratones KHK A/C-null alimentados con una dieta alta en grasas y sacarosa han demostrado que los ratones de tipo salvaje de control presentaban una mayor inflamación, esteatosis y fibrosis, mientras que estos cambios se evitaban en los ratones knock-out. La glucosa puede convertirse fácilmente en fructosa a través de la vía de los polioles. Esta vía consta de dos pasos enzimáticos, en los que la glucosa es metabolizada por la aldosa reductora a sorbitol y NADP+ y posteriormente por la sorbital deshidrogenasa para generar fructosa. Por lo tanto, en los casos en los que la aldosa reductasa está altamente expresada o activada en el hígado, como durante la diabetes, es probable que la fructosa derivada de la glucosa pueda tener efectos metabólicos e inflamatorios no deseados . Para …