I. Problema/Condición.

Las pruebas de laboratorio rutinarias se realizan con bastante frecuencia en el hospital tanto con fines diagnósticos en pacientes sintomáticos como con fines de cribado en pacientes asintomáticos. Muchas de estas pruebas de cribado incluyen ahora la fosfatasa alcalina en suero; aunque esta enzima está presente en los tejidos de todo el cuerpo, suele estar elevada en los pacientes con enfermedades hepáticas y óseas. Esta frecuencia de pruebas ha dado lugar a un aumento espectacular del número de resultados normales y anormales de las pruebas químicas que deben ser evaluados por los médicos.

Los valores normales de referencia de laboratorio se definen como aquellos que se producen dentro de dos desviaciones estándar de la media calculada a partir de una población «normal». Por lo tanto, por definición, el 5% de los pacientes normales tendrán anomalías en cualquier prueba (el 2,5% están por encima y el 2,5% por debajo de las dos desviaciones estándar definidas). Otra forma de decirlo es que 1 de cada 20 pruebas solicitadas puede ser anormal para el rango de referencia pero normal para la población medida. Es importante destacar que los resultados falsos positivos son más probables en pacientes que tienen una baja probabilidad previa a la prueba de padecer la enfermedad.

Las fosfatasas alcalinas son un grupo de metaloenzimas de zinc que catalizan la hidrólisis de los ésteres de fosfato con amplia distribución tisular. Como su nombre indica, esta enzima funciona mejor a un pH alcalino, por lo que la enzima es prácticamente inactiva en la sangre. Las fosfatasas alcalinas actúan desdoblando el fósforo, creando un entorno alcalino. Se encuentran predominantemente en el hígado y el hueso, y las enzimas intestinales contribuyen hasta el 20% de la actividad total; otros lechos tisulares incluyen el riñón, la placenta, la corteza suprarrenal y el pulmón.

El origen de la fosfatasa alcalina sérica ha interesado a muchos trabajadores desde que H. D. Kay (1929) y W.M. Roberts (1930) demostraron que se encontraba un aumento de la actividad sérica en ciertos trastornos óseos y hepatobiliares. Hace tiempo que se sabe que la fosfatasa alcalina sérica surge de los tejidos ricos en la enzima, y el origen de esta enzima está intrínsecamente ligado al de los mecanismos por los que la actividad sérica aumenta en la salud y en la enfermedad.

Para proporcionar una asistencia sanitaria de alta calidad y rentable (fiscal y no fiscal), es esencial para todos los médicos en ejercicio un enfoque racional para la evaluación adecuada de la fosfatasa alcalina sérica elevada. La interpretación de todas las pruebas médicas debe realizarse dentro del contexto clínico del paciente. Por lo tanto, la evaluación inicial de un paciente con una fosfatasa alcalina elevada debe incluir una evaluación de los síntomas del paciente, los factores de riesgo, las condiciones concomitantes, los medicamentos o el uso de drogas, la historia y los hallazgos del examen físico, e incluso la consideración de que puede haber un error de laboratorio.

A. ¿Cuál es el diagnóstico diferencial de este problema?

La fosfatasa alcalina se distribuye ampliamente por todo el organismo, y normalmente es abundante en el parénquima hepático, los osteoblastos, la mucosa intestinal, las células placentarias y el epitelio renal. Aunque la importancia principal de la medición de la fosfatasa alcalina es comprobar la posibilidad de una enfermedad ósea o hepática, la formación de un diagnóstico diferencial debe centrarse en la patología (ver más abajo las causas de las elevaciones normales y fisiológicas) encontrada dentro de cada lugar donde se encuentran las enzimas. Dado que la fosfatasa alcalina suele medirse de forma colectiva dentro de las «pruebas de función hepática», puede ser útil empezar organizando los diagnósticos en causas hepatobiliares y no hepatobiliares de fosfatasa alcalina elevada.

Las causas hepatobiliares de fosfatasa alcalina elevada pueden dividirse además en enfermedad hepática colestásica/congestiva o enfermedad hepática infiltrativa:

Enfermedad colestásica/congestiva:

• Obstrucción de las vías biliares (intrahepáticas o extrahepáticas)

• Hepatitis (vírica, parasitaria, inducida por el alcohol, asociada a abscesos)

• Cirrosis biliar primaria

• Colangitis esclerosante primaria

• Inducida por medicamentos (incluida la nutrición parenteral total)

• Hepatopatía congestiva/insuficiencia cardíaca congestiva

• Sepsis nosepsis hepatobiliar

• Colestasis postoperatoria

• Rechazo de órganos tras un trasplante

• Ductopenia biliar en adultos

• Trastornos hereditarios de la colestasis

Enfermedad infiltrativa:

• Metástasis en el hígado

• Malignidad primaria (linfoma, carcinoma hepatocelular)

• Sarcoidosis, tuberculosis, y otras enfermedades granulomatosas

• Hígado graso

• Amiloidosis

Las causas no hepatobiliares de elevación de la fosfatasa alcalina pueden dividirse a su vez en enfermedades osteoblásticas/óseas y enfermedades no óseas ni hepáticas:

Enfermedad osteoblástica/ósea:

• Enfermedad de Paget (históricamente conocida como osteitis deformante)

• Crecimiento óseo fisiológico y patológico (fractura de curación, tumores óseos osteoblásticos, cáncer metastásico al hueso, mieloma, osteomalacia)

• Hipertiroidismo

• Hiperparatirodismo (osteítis fibrosa quística)

• Osteomielitis crónica osteomielitis

• Deficiencia de vitamina D

• Tratamiento de la osteoporosis

• Acromegalia

Noósea, enfermedad no hepática:

• Inflamación gastrointestinal (ulceraciones, enfermedad inflamatoria intestinal)

• Cáncer (broncogénico, de mama, de colon, de ovarios, cervical, próstata)

• Hiperfosfatemia

• Anemia perniciosa

• Infarto de miocardio, renal y, a veces, pulmonar

• Insuficiencia renal (osteodistrofia renal, disminución del aclaramiento)

B. Describa un enfoque/método de diagnóstico para el paciente con este problema.

Cuando se detecta una elevación de la fosfatasa alcalina sérica, ésta debe interpretarse en el marco clínico de los hallazgos históricos y la exploración física del paciente. La actividad enzimática de la fosfatasa alcalina se estimula en los tejidos durante el metabolismo activo, por lo que existen causas tanto fisiológicas como patológicas de elevaciones de esta enzima. El primer paso en el enfoque diagnóstico, por lo tanto, debe ser evaluar las causas fisiológicas de la elevación.

1. Evaluar las causas fisiológicas de la elevación:

Medir en estado de ayuno: El nivel de fosfatasa alcalina sérica puede aumentar (hasta dos veces el límite superior de la normalidad) después de la ingestión de alimentos, particularmente aquellos pacientes con el tipo de sangre O o B, como resultado de la isoenzima intestinal.

Utilizar poblaciones de referencia apropiadas para la edad para los rangos: En los niños, la actividad de la fosfatasa alcalina sérica es considerablemente elevada y se correlaciona bien con la tasa de crecimiento óseo. Además, los pacientes mayores de 60 años tienen valores algo más elevados (hasta 1,5 veces lo normal) que los adultos más jóvenes. En la actualidad, sólo se requieren rangos de referencia separados para los niños, basados en la edad y el sexo; un único rango de referencia es adecuado para los adultos mayores de 25 años.

Utilizar rangos de referencia apropiados para las pacientes embarazadas: Las mujeres en el tercer trimestre del embarazo tienen niveles elevados de fosfatasa alcalina (aumentos de hasta 2 ó 3 veces lo normal) debido a una afluencia de fosfatasa alcalina placentaria. Se requiere un rango de referencia separado para las pacientes embarazadas.

Asegurar una causa no genética a partir de los antecedentes familiares: Hay informes de una elevación familiar benigna de los niveles de fosfatasa alcalina en suero debido a un aumento de los niveles de fosfatasa alcalina intestinal.

2. Determinar la fuente de fosfatasa alcalina:

Debido a las diversas fuentes de la enzima, el primer paso para determinar un nivel de fosfatasa alcalina no fisiológicamente elevado es identificar la fuente de la elevación. La separación electroforética en distintas isoenzimas en un gel de poliacrilamida o Sepharose es la forma más sensible y específica de hacerlo; sin embargo, estas pruebas no están ampliamente disponibles y no se utilizan comúnmente. El origen hepático puede, en estos casos, evaluarse mediante la obtención de un nivel sérico de γ-glutamiltransferasa o de 5′-nucleotidasa.

Ambos niveles de estas enzimas suelen estar elevados en paralelo con la elevación del nivel de fosfatasa alcalina en pacientes con trastornos hepatobiliares. El hallazgo de un nivel elevado de fosfatasa alcalina en suero pero un nivel normal de γ-glutamiltransferasa o de 5′-nucleotidasa en suero debe hacer que se evalúen las causas no hepatobiliares de la elevación de la fosfatasa alcalina.

Alternativamente, la fuente puede identificarse utilizando pruebas que implican la desnaturalización térmica de la enzima. El hallazgo de un nivel elevado de fosfatasa alcalina en suero en un paciente con una fracción termoestable sugiere fuertemente que la placenta o un tumor (la isoenzima Regan) es la fuente. La susceptibilidad a la inactivación por el calor aumenta, respectivamente, para las fosfatasas alcalinas intestinales, hepáticas y óseas, siendo las óseas las más sensibles con diferencia. Esta prueba es poco fiable y no es tan sensible ni específica como las anteriores.

3. Evaluar la elevación de la fosfatasa alcalina específica del tejido:

Fosfatasa alcalina hepática:

Si se determina que el exceso de fosfatasa alcalina es de origen hepático, el paciente debe ser evaluado para detectar una enfermedad hepática colestática o infiltrativa. Las pruebas iniciales deben incluir una ecografía del cuadrante superior derecho, que puede evaluar los conductos biliares así como el parénquima del hígado, así como un anticuerpo antimitocondrial, que es altamente sugestivo de cirrosis biliar primaria.

Un hallazgo de dilatación biliar sugiere la presencia de obstrucción del árbol biliar. En este contexto, o en presencia de coledocolitiasis, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica debe ser la siguiente prueba para identificar la causa de la obstrucción y, si es posible, intervenir.

Los pacientes con anticuerpos antimitocondriales en suero deben someterse a una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico de cirrosis biliar primaria.

Si el anticuerpo antimitocondrial en suero es negativo y la ecografía del cuadrante superior derecho no revela ninguna anomalía, evalúe el grado de elevación del nivel de fosfatasa alcalina en suero. Si el nivel es >50% por encima del nivel normal durante más de 6 meses, se recomienda una biopsia hepática y una colangiopancreatografía retrógrada endoscópica o una colangiopancreatografía por resonancia magnética. Si el nivel de fosfatasa alcalina es inferior a éste, los resultados de todas las demás pruebas de enzimas hepáticas son normales y el paciente no presenta síntomas, se puede seguir sólo con la observación.

Fosfatasa alcalina no hepática:

Debido a que las elevaciones de la fosfatasa alcalina sérica se originan predominantemente en el hígado y en el hueso, debe buscarse la causa de las isoenzimas óseas elevadas si se determina que la elevación tiene un origen no hepático y no existe ninguna otra fuente clara.

La isoenzima ósea se eleva como resultado de un aumento de la actividad osteoblástica. Los valores totales más elevados se han atribuido a la enfermedad de Paget y a la osteomalacia/raquitis, y los niveles se correlacionan con la extensión de la enfermedad en los estudios del esqueleto y con los parámetros de resorción ósea. Más allá de estos procesos de la enfermedad, la evaluación de la salud del esqueleto y de los trastornos óseos específicos debe perseguirse dentro del contexto clínico del paciente.

Así mismo, en lo que respecta al diagnóstico de las causas no óseas ni hepáticas de la fosfatasa alcalina elevada, el trabajo de diagnóstico tiene el potencial de ser vasto y debe ser guiado por el contexto clínico del paciente.

Información histórica importante en el diagnóstico de este problema.

Una historia clínica completa es quizás la parte más importante de la evaluación del paciente con niveles elevados de fosfatasa alcalina sérica, centrándose particularmente en las causas comunes como se ha señalado anteriormente.

Con respecto a las causas hepáticas de la fosfatasa alcalina elevada, la historia clínica debe centrarse en los síntomas de la enfermedad hepática – su naturaleza, patrón de aparición y progresión – y los factores de riesgo asociados. Los síntomas de la enfermedad hepática incluyen síntomas constitucionales como la fatiga, la debilidad, las náuseas, la falta de apetito y el malestar general, así como síntomas más específicos del hígado como la ictericia, la orina oscura, las heces claras, el picor, el dolor abdominal y la hinchazón. Los principales factores de riesgo que deben buscarse en la historia incluyen detalles sobre el consumo de alcohol, medicamentos (incluidos los compuestos de hierbas, medicamentos prescritos, medicamentos ilícitos y medicamentos de venta libre), hábitos personales, actividad sexual, viajes, exposición parenteral, cirugía reciente, historia de viajes recientes y antecedentes familiares de enfermedad hepática.

La evaluación de las causas osteoblásticas/óseas debe centrarse en los síntomas de dolor óseo, antecedentes de fracturas, deformidades óseas, espasmos musculares, calambres, dificultad para caminar, artritis y entumecimiento/hormigueo. Sin embargo, muchos de estos pacientes son asintomáticos.

Maniobras de exploración física que probablemente sean útiles para diagnosticar la causa de este problema.

La exploración física suele complementar más que sustituir la necesidad de enfoques diagnósticos adicionales durante la evaluación de una fosfatasa alcalina sérica elevada. Los hallazgos típicos en la enfermedad hepática son ictericia, hepatomegalia, sensibilidad hepática, esplenomegalia, angiomas en araña, eritema palmar, excoriaciones, desgaste muscular, ascitis, edema, venas abdominales dilatadas, asterixis, confusión, ginecomastia, atrofia testicular. El examen esquelético puede revelar sensibilidad o deformidades óseas.

Pruebas de laboratorio, radiográficas y otras que probablemente sean útiles para diagnosticar la causa de este problema.

Véase más arriba en aproximación diagnóstica.

C. Criterios para diagnosticar cada uno de los diagnósticos del método anterior.

Tener un alto índice de sospecha de determinadas enfermedades ayuda a orientar la labor diagnóstica. Se incluyen métodos de diagnóstico relacionados con enfermedades comunes que se presentan con fosfatasa alcalina sérica elevada:

Enfermedad hepática colestásica/congestiva:

• Obstrucción de los conductos biliares:La dilatación puede visualizarse inicialmente mediante ecografía y confirmarse mediante colangiopancreatografía retrógrada endoscópica o colangiopancreatografía por resonancia magnética, que también pueden diagnosticar la etiología.

• Cirrosis biliar primaria:La presencia de anticuerpos antimitocondriales en el contexto de una fosfatasa alcalina elevada sin anomalías manifiestas debe hacer que se realice una biopsia de hígado que demuestre la destrucción de los conductos biliares y la colangitis granulomatosa, lo que es importante para el diagnóstico y la estadificación de la enfermedad.

• Colangitis esclerosante primaria: la p-ANCA es positiva en la mayoría de los pacientes, aunque la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica o la colangiopancreatografía por resonancia magnética que demuestran una estenosis multifocal de los conductos biliares es diagnóstica.

• Inducción de medicamentos: hay más de 600 medicamentos que se han descrito como causantes de lesiones hepáticas. Es importante conocer los efectos secundarios de los medicamentos (con y sin receta). El diagnóstico de la lesión hepática inducida por medicamentos suele requerir la exclusión de causas virales, tóxicas, cardiovasculares, hereditarias y malignas. A menudo, en la práctica clínica, se realiza un ensayo sin el medicamento sospechoso seguido de un nuevo control de la fosfatasa alcalina sérica.

Enfermedad hepática infiltrativa:

Malignidad primaria y metástasis en el hígado:Estas lesiones suelen demostrarse en la ecografía, ocasionalmente requieren una biopsia para un diagnóstico tisular

Sarcoidosis:Las lesiones pueden verse en la ecografía, y a menudo requieren una biopsia hepática, que demuestra los granulomas no caseificantes característicos, para distinguir de la malignidad. También debe excluirse la presencia de fármacos y otras causas de enfermedad granulomatosa.

Hígado graso:Varios métodos radiográficos pueden detectar la presencia de grasa en el hígado, comúnmente observada en la ecografía del cuadrante superior derecho. El hígado graso puede estar asociado a la obesidad, la diabetes, la ingestión de alcohol y la quimioterapia.

Amiloidosis:La hepatomegalia puede demostrarse en estudios radiográficos que pueden mostrar una afectación hepática no homogénea. La biopsia hepática que demuestra birrefringencia con la tinción de rojo Congo establece el diagnóstico; sin embargo, no establece el tipo de amiloidosis. Por ello, se prefieren las biopsias de grasa, piel o recto si es posible.

Enfermedad osteoblástica:

Enfermedad de Paget: El diagnóstico se realiza principalmente mediante la demostración de deformidades óseas características en las imágenes radiológicas en el contexto de los marcadores séricos del recambio óseo.

Crecimiento óseo fisiológico y patológico:Normalmente el diagnóstico se confirma con estudios radiográficos.

Hipertiroidismo:Diagnosticar con la medición sérica de la hormona estimulante de la tiroides y la tiroxina.

Hiperparatiroidismo: Diagnosticar con la medición sérica del calcio y la hormona paratiroidea.

D. Pruebas diagnósticas sobreutilizadas o «desperdiciadas» asociadas a la evaluación de este problema.

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A. Manejo del problema clínico Fosfatasa alcalina elevada.

Raramente el médico se encontrará con condiciones emergentes con una fosfatasa alcalina elevada aislada que necesita ser tratada antes de la realización del trabajo diagnóstico apropiado. En las condiciones emergentes asociadas con la elevación de la fosfatasa alcalina (es decir, insuficiencia hepática aguda, sepsis no hepatobiliar, tirotoxicosis), habrá otros hallazgos más específicos para ayudar a guiar al médico hacia planes de tratamiento específicos.

B. Errores comunes y efectos secundarios del manejo de este problema clínico.

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IV. ¿Cuál es la evidencia?

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