Abstract

Antecedentes: La diverticulosis del colon es la alteración anatómica más frecuente del colon humano, pero los mecanismos fisiopatológicos de su aparición no se conocen completamente. Resumen: El estreñimiento se ha considerado el factor clave para la aparición de la diverticulosis. Sin embargo, varios trabajos de calidad cuestionaron esta hipótesis patogénica, mostrando por el contrario una relación inversa entre el bajo número de deposiciones y la aparición de diverticulosis. En los últimos años, varios trabajos han demostrado el papel de la inflamación de bajo grado en la aparición de síntomas en personas con diverticulosis, así como su papel en la persistencia de los síntomas después de una diverticulitis aguda, aunque las pruebas disponibles no sean tan sólidas. Aunque el desencadenante de esta inflamación de bajo grado es actualmente objeto de debate, algunas pruebas preliminares han encontrado que la disbiosis colónica está relacionada con la aparición de síntomas en esos pacientes. Mensajes clave: El estreñimiento ya no parece ser la principal causa de aparición de diverticulosis, mientras que la inflamación de bajo grado podría desempeñar un papel en la aparición de los síntomas.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Introducción

La incidencia de la diverticulosis y la enfermedad diverticular del colon está aumentando en todo el mundo y se está convirtiendo en una carga significativa para los sistemas nacionales de salud en términos de costes directos e indirectos. La diverticulosis es común en los países desarrollados, ligeramente más frecuente en EE.UU. que en Europa, y es una enfermedad rara en África. Sin embargo, hay indicios de que la prevalencia de la diverticulosis colónica está aumentando en todo el mundo, probablemente debido a los cambios en el estilo de vida. Aunque el avance de la edad está obviamente asociado a la diverticulosis, esta asociación no es fuerte per se, ya que no es la edad sino el prolongado curso de tiempo durante el cual la pared colónica está expuesta y hace que el colon sea más susceptible a otros factores patogénicos.

Los países europeos con un estatus socioeconómico más bajo informan de una frecuencia de diverticulosis del 5,3% en pacientes de 30 a 39 años, del 8,7% en los de 40 a 49 años, del 19,4% entre 50 y 59 años, y de hasta el 29Aunque la mayoría de las personas con diverticulosis colónica permanecen asintomáticas, alrededor del 20% desarrollarán síntomas sin complicaciones, experimentando la llamada enfermedad diverticular sintomática no complicada (SUDD), de los cuales el 15% desarrollarán finalmente diverticulitis, con o sin complicaciones. A pesar de la importante carga de la enfermedad, la patogénesis es poco conocida y varios factores etiológicos pueden desempeñar un papel en su aparición.

Terminología

La diverticulosis es simplemente la presencia de divertículos colónicos; éstos pueden, o no, volverse sintomáticos o complicarse. La enfermedad diverticular se define como una diverticulosis clínicamente significativa y sintomática; ésta puede deberse a una verdadera diverticulitis o a otras manifestaciones menos comprendidas (por ejemplo, hipersensibilidad visceral en ausencia de una inflamación verificable). El término general «enfermedad diverticular» implica que la lesión anatómica (diverticulosis) se eleva al nivel de una enfermedad. La SUDD es un subtipo de enfermedad diverticular en el que hay síntomas abdominales persistentes atribuidos a los divertículos en ausencia de colitis o diverticulitis macroscópicamente manifiesta. Esta definición se comparte generalmente en Europa pero no en otros países, como Estados Unidos.

La diverticulitis es la inflamación macroscópica de los divertículos con complicaciones agudas o crónicas relacionadas. La diverticulitis puede ser no complicada o complicada. No se complica cuando la tomografía computarizada (TC) muestra un engrosamiento de la pared del colon con un estrato de grasa, mientras que se complica cuando la TC encuentra características complicadas de absceso, peritonitis, obstrucción, fístulas o hemorragia.

Mecanismos fisiopatológicos de aparición de la diverticulosis

La diverticulosis se caracteriza por la presencia de protuberancias en forma de saco (divertículos) que se forman cuando la mucosa y la submucosa colónicas se hernian a través de defectos en la capa muscular de la pared del colon . Se cree que los divertículos se desarrollan a partir de la degeneración de la pared de la mucosa relacionada con la edad y los aumentos segmentarios de la presión colónica que dan lugar a abultamientos en los puntos débiles, normalmente en la inserción de los vasa recta.

Los mecanismos patológicos subyacentes que causan la formación de divertículos colónicos siguen sin estar claros. Es probable que sean el resultado de complejas interacciones entre la edad, la dieta, la microbiota colónica, los factores genéticos, la motilidad colónica y los cambios en la estructura del colon. En este trabajo, nos centramos en el papel de la inflamación y la motilidad colónica como parte de la fisiopatología de la diverticulosis.

Inflamación

Como se ha dicho, la diverticulosis es simplemente la presencia de divertículos colónicos sin síntomas ni signos macroscópicos/microscópicos de inflamación. De este modo, no deben detectarse signos de inflamación, tanto en la evaluación endoscópica como en la histológica. Dos trabajos europeos, publicados a principios de esta década, constataron que no se encontraban signos de inflamación histológica en personas con diverticulosis colónica . Estos datos han sido confirmados recientemente por un estudio realizado en Estados Unidos. Peery et al. analizaron datos sobre muestras de biopsia de la mucosa del colon de personas con diverticulosis. Evaluando los niveles de interleucina (IL) 6 (IL6), IL10, factor de necrosis tumoral (TNF) y el número de células inmunitarias (CD4+, CD8+, CD27+ y triptasa de mastocitos), descubrieron que no había asociación entre la diverticulosis y el TNF (odds ratio , 0.85; intervalo de confianza del 95%, 0,63-1,16) y ninguna asociación con las células CD4+ (OR, 1,18; IC del 95%, 0,87-1,60), las células CD8+ (OR, 0,97; IC del 95%, 0,71-1,32) o las células CD 57+ (OR, 0,80; IC del 95%, 0,59-1,09). En comparación con los controles sin diverticulosis, las muestras de biopsia de las personas con diverticulosis tenían menos probabilidades de expresar la citoquina inflamatoria IL6 (OR, 0,59; IC del 95%, 0,36-0,96). Además, no hubo asociación entre la diverticulosis y el síndrome del intestino irritable (SII) (OR, 0,53; IC del 95%, 0,26-1,05) . Por lo tanto, la diverticulosis no muestra inflamación.

Un escenario diferente puede observarse cuando analizamos a los pacientes con SUDD. Lamentablemente, todavía no hay consenso sobre esta forma de la enfermedad; esto se debe a que la SUDD se caracteriza por ataques inespecíficos de dolor abdominal sin evidencia macroscópica de un proceso inflamatorio, con dolor abdominal, distensión abdominal y cambios en los hábitos intestinales que pueden parecerse al SII. En consecuencia, varios autores siguen hablando de «SII con diverticulosis». Por ejemplo, Jung et al. descubrieron que el SII es 4,7 veces más probable en los pacientes tras un episodio de diverticulitis aguda que en los controles y, más recientemente, Järbrink-Sehgal et al. descubrieron que la diverticulosis se asociaba a un SII con predominio de diarrea (OR, 9.55; IC del 95%, 1,08-84,08; p = 0,04).

Es probable que estos pacientes sufran SUDD en lugar de «SII con diverticulosis», incluso cuando describimos la aparición/persistencia de los síntomas tras un episodio de diverticulitis aguda. Esto se debe a que el SII y la SUDD no son la misma entidad clínica, como demuestran los datos clínicos actualmente disponibles. El SII y la SUDD no comparten la misma epidemiología, sino sólo parte de las características clínicas, y los pacientes con SUDD no suelen cumplir los criterios del SII . Además, las características del dolor abdominal (el dolor abdominal inferior izquierdo que dura más de 24 horas caracteriza al SUDD, el dolor abdominal difuso y de corta duración caracteriza al SII) es probablemente la herramienta clínica más eficaz para discriminar entre los pacientes con SUDD y los que tienen SII . Por último, la persistencia de los síntomas tras un episodio de diverticulitis aguda se ha relacionado con varios factores, que van desde una atenuación significativa de la expresión del transportador de serotonina hasta la persistencia de una inflamación de bajo grado . Estos hallazgos han sido confirmados recientemente por Lahat et al. , quienes encontraron que el TNFα, la IL6 y la IL1β son significativamente más altos en los pacientes que tienen persistencia de los síntomas después de una diverticulitis aguda grave no complicada.

Varias pruebas adicionales refuerzan la hipótesis de que la inflamación de bajo grado puede desempeñar un papel significativo en la determinación de la aparición de síntomas y complicaciones en esos pacientes: la calprotectina fecal está aumentada en la SUDD en comparación con las personas que tienen diverticulosis o los controles sanos; la SUDD muestra un infiltrado inflamatorio microscópico significativo. Esta inflamación microscópica, que va desde el aumento del infiltrado linfocítico crónico hasta el infiltrado neutrofílico activo, parece estar relacionada con la gravedad de la enfermedad; la SUDD muestra una mayor expresión de citoquinas pro-inflamatorias como el TNFα , que disminuye paralelamente a la respuesta al tratamiento .

La expresión de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) aumentó significativamente en los pacientes con SUDD y SUDD tras diverticulitis aguda (SUDD+AD) en comparación con los controles (aumento de +2,04 y +2,86 veces frente a los controles, respectivamente; p < 0,05). Por último, la expresión basal de NO aumentó significativamente en los pacientes con SUDD+AD en comparación con los controles.

En base a los datos actuales, y a la espera de pruebas más sólidas, sugerimos que la SUDD podría considerarse como una entidad clínica separada y distinta del SII, aunque algunos estudios sigan definiendo a los pacientes con SUDD como personas con «diverticulosis sintomática».

La razón por la que se produce la inflamación sigue siendo objeto de debate. Se ha planteado la hipótesis de que la disbiosis puede ser el desencadenante de los síntomas en las personas con diverticulosis . Un estudio retrospectivo reciente descubrió que la diverticulitis crónica recurrente tiene un ecosistema microbiano específico que difiere del tejido colónico no inflamado. Además, dos estudios piloto recientes descubrieron que los pacientes con SUDD tienen disbiosis en comparación con los pacientes con diverticulosis simple, y esta disbiosis parece influir también en el metaboloma del huésped . No se puede extraer más información de estos estudios preliminares debido al pequeño número de pacientes implicados, y se necesitan más estudios para dilucidar los mecanismos exactos que llevan de la disbiosis a la inflamación.

No sólo la inflamación intestinal puede tener un papel en la aparición de la SUDD, sino que también las condiciones proinflamatorias fuera del intestino pueden explicar la aparición de complicaciones de la enfermedad diverticular. Por ejemplo, la obesidad es un factor de riesgo para la diverticulitis aguda y sus complicaciones , y hoy sabemos que este riesgo está relacionado con el efecto pro-inflamatorio de las adipoquinas y quimiocinas liberadas por el tejido adiposo .

La inflamación persistente de bajo grado del colon puede explicar la persistencia de los síntomas clínicos tras una diverticulitis aguda, incluso si se trata quirúrgicamente. De hecho, sabemos que hasta el 20% de los pacientes se quejan de dolor abdominal persistente después del tratamiento quirúrgico de la diverticulitis , y la calidad de vida de esos pacientes es significativamente peor . Se ha planteado la hipótesis de que la persistencia de los síntomas está relacionada con el aumento de las citocinas proinflamatorias con inflamación crónica persistente en las muestras de biopsia de la mucosa, como han confirmado recientemente Lahat et al. .

La tabla 1 resume los datos de los principales estudios que evalúan el papel de la inflamación en la aparición de la enfermedad diverticular.

Estreñimiento

Hace más de 40 años, Painter y Burkitt plantearon su hipótesis de que una «dieta poco residual», con un alto contenido de azúcares procesados y poca fibra, era la responsable del desarrollo de divertículos colónicos debido a la mayor aparición de estreñimiento. Esta hipótesis se basaba principalmente en datos observacionales, pero la detección de alteraciones en el contenido neural normal del polipéptido intestinal vasoactivo en la pared intestinal tanto en el estreñimiento idiopático como en la enfermedad diverticular parecía apoyar esta hipótesis . Sin embargo, tres estudios recientes cuestionaron la asociación estreñimiento/diverticulosis. En el primer estudio, realizado en Estados Unidos, Peery et al. estudiaron a 2.014 sujetos que se sometieron a una colonoscopia de cribado de cáncer colorrectal y luego evaluaron su ingesta alimentaria y sus deposiciones mediante un cuestionario. Se observó que 878 pacientes (41%) tenían diverticulosis en el informe de la colonoscopia. En contra de lo que se creía desde hace tiempo, los autores descubrieron que un mayor consumo de fibra aumentaba el riesgo de diverticulosis de forma dependiente de la dosis. Tras ajustar otras variables como la edad, la raza y el índice de masa corporal, los individuos en el cuartil más alto de ingesta total de fibra presentaban un mayor ratio de prevalencia de diverticulosis (1,30; IC del 95%, 1,13-1,50) en comparación con el cuartil más bajo. Además, las deposiciones frecuentes se asociaron positivamente con la diverticulosis . En el segundo estudio, realizado en Japón, Yamada et al. estudiaron a 1.066 sujetos que se sometieron a una colonoscopia para analizar los hábitos intestinales y la forma de las heces. Tras ajustar por edad y sexo, la presencia de estreñimiento se asoció con una probabilidad significativamente menor de divertículos (OR, 0,70; IC del 95%, 0,52-0,93). Cuando se evaluó según la localización de los divertículos, la presencia de estreñimiento se asoció con una probabilidad significativamente menor de divertículos del lado izquierdo (OR, 0,39; IC del 95%, 0,16-0,93), pero no del lado derecho (OR, 1,10; IC del 95%, 0,48-2,53). Además, la forma de las heces no estaba relacionada con la presencia o ausencia de divertículos. El último estudio, realizado en Austria por Braunschmid et al. , estudió a 976 pacientes que participaron en el programa nacional de cribado de cáncer colorrectal en cuatro centros médicos entre 2008 y 2009, y en los que se encontró enfermedad diverticular colónica en 290 participantes (30%). Utilizando el sistema de puntuación del estreñimiento de Agachan et al. , los autores encontraron que la mediana de la puntuación del estreñimiento en los pacientes con enfermedad diverticular era de 3 (rango 0-18), comparable a la de los pacientes sin divertículos (mediana 3, rango 0-20) (p = 0,1073) .

Aunque la selección de los pacientes puede ser cuestionable (a menudo no está claro si esos estudios incluyeron a personas con diverticulosis o que padecían una enfermedad diverticular sintomática), estos estudios cuestionan el concepto de que la dieta baja en fibra y el estreñimiento contribuyen al desarrollo de la diverticulosis y abren la puerta a nuevos conceptos fisiopatológicos. La degeneración neuronal con la edad también puede contribuir a la aparición de la diverticulosis, ya que varios estudios sugieren la reducción de las neuronas en el plexo mientérico y la disminución de las células gliales mientéricas y las células intersticiales de Cajal en esas personas. También se ha informado de la hipersensibilidad a la denervación, y estas anomalías de los nervios entéricos podrían dar lugar a contracciones descoordinadas y a una presión elevada, lo que llevaría a la aparición de diverticulosis. La hipertrofia muscular asociada y la alteración de los nervios entéricos también pueden ser el resultado de la remodelación de la arquitectura colónica tras una inflamación aguda, ya que numerosos estudios en animales han encontrado estos hallazgos asociados a la hipertrofia muscular, la motilidad anormal, la hipersensibilidad visceral y la codificación neuroquímica alterada. Estos cambios pueden explicar el desarrollo común de dolor abdominal recurrente y la alteración de los hábitos intestinales tras una diverticulitis aguda y el hallazgo de hipersensibilidad visceral en pacientes con enfermedad diverticular sintomática.

La tabla 2 resume los datos de los principales estudios que evalúan el papel del estreñimiento en la diverticulosis y la aparición de la enfermedad diverticular.

Resumen y conclusión

La diverticulosis es una afección común que a veces se hace sintomática y puede dar lugar a complicaciones graves. Su prevalencia es mayor en el mundo occidental, pero también está aumentando en el mundo en desarrollo. La hipótesis fisiopatológica de la diverticulosis ha cambiado en los últimos años. Ya no se considera que el estreñimiento sea la causa principal de la diverticulosis, sino que hay que tener en cuenta que la aparición de la diverticulosis tiene probablemente un origen multifactorial, que va desde la alteración estructural de la pared del colon hasta la disbiosis microbiana. Sin embargo, la mayoría de los mecanismos que conducen a su aparición aún no se han dilucidado, y la aparición o persistencia de los síntomas sigue siendo un área activa de debate. Se han planteado algunas hipótesis, que van desde el sobrecrecimiento bacteriano hasta la presencia de una inflamación de bajo grado. Sin embargo, se necesitan más estudios para ayudar a dilucidar esta entidad común.

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