En base a nuestros datos, la respuesta ovárica en presencia de folículos dominantes o cuerpos lúteos no se altera. El número de folículos desarrollados en los ovarios que estaban en reposo y en los que estaban activos al inicio de la COS fue similar. Los análisis secundarios confirmaron la solidez de este resultado, ya que no se identificó ningún subgrupo que mostrara una capacidad de respuesta alterada en presencia de folículos dominantes o cuerpos lúteos.

En general, nuestro estudio respalda la validez de los protocolos de inicio aleatorio y los resultados están en consonancia con las pruebas anteriores sobre este tema4,10,12,13,14,15,16,17,18. Sin embargo, hasta donde sabemos, el diseño de nuestro estudio no se ha utilizado previamente para investigar esta cuestión y añade nueva información. Las comparaciones intrapacientes de la respuesta ovárica en las dos gónadas se han utilizado ampliamente para evaluar el impacto en la reserva ovárica de la presencia de quistes ováricos (reclutando mujeres con lesiones unilaterales) o de un historial de cirugía ovárica (reclutando mujeres operadas en un solo ovario)19,20. Este diseño de estudio permitió superar varios factores de confusión que suelen estar presentes y no son superables en los estudios comparativos. En efecto, ambos ovarios fueron expuestos a condiciones extremadamente similares y se pudieron realizar análisis emparejados, aumentando así la potencia estadística. En el marco particular de nuestra investigación, este diseño de estudio permitió desentrañar si la presencia de folículos dominantes o cuerpos lúteos podría mostrar efectos locales perjudiciales sobre el crecimiento folicular. Cabe destacar que los estudios anteriores que evaluaban la respuesta ovárica de forma global (es decir, que evaluaban la contribución de ambos ovarios) no podían descartar un efecto perjudicial local porque el ovario en reposo podía compensar al activo, diluyendo y albergando así este posible efecto perjudicial. En general, nuestros resultados negativos deben considerarse como una importante prueba adicional que respalda la idoneidad de los protocolos de inicio aleatorio. Además, nuestros resultados pueden utilizarse para tranquilizar a las mujeres que inician un protocolo de inicio aleatorio en presencia de un folículo dominante o un cuerpo lúteo. De hecho, no cabe esperar que la eficacia del programa se vea influida negativamente. Esto podría ser especialmente importante para las mujeres que sólo tienen un ovario funcional debido a una cirugía ovárica previa.

El crecimiento de un folículo dominante y la posterior formación de un cuerpo lúteo provocan una profunda reorganización del ovario, tanto desde el punto de vista estructural como vascular y bioquímico. No sólo aumentan notablemente los estrógenos, andrógenos y progesterona locales, sino que también aumentan significativamente sus metabolitos21. Cabe destacar que algunos de estos metabolitos son biológicamente activos y sus funciones difieren de las del estrógeno. Dada la capacidad de los esteroides sexuales de difundirse a través de los tejidos, se puede afirmar razonablemente que tienen algunos efectos en los folículos adyacentes que se encuentran en fases más tempranas de desarrollo. Además, cabe destacar que varias proteínas con funciones paracrinas también aumentan de forma constante, como en particular la AMH, las inhibinas, las activinas, el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y las proteínas de la superfamilia TGF-β22,23. Estas últimas incluyen el TGF-β, las proteínas morfogenéticas óseas BMP-2, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7 y BMP-15 y el factor de crecimiento y diferenciación-9 (GDF-9)22,23. Todos estos factores son producidos diferencialmente por los ovocitos, las células de la granulosa folicular y luteínica y las células de la teca, e interactúan dentro de una compleja red que contribuye a la regulación de la vascularización local, la proliferación de las células de la granulosa, la supervivencia y el crecimiento del folículo, la luteinización y la atresia23. Es bien sabido que algunos de estos factores pueden regular el reclutamiento de los folículos primordiales (en particular la AMH), pero sus efectos sobre el desarrollo de los folículos en su última fase dependiente de las gonadotropinas es difícil de inferir a partir de los conocimientos biológicos. Por esta razón, planteamos la hipótesis de que podrían producirse algunos efectos perjudiciales. Sin embargo, los resultados que se desprenden de nuestro estudio no apoyan esta preocupación. De hecho, tienden a descartar cualquier efecto perjudicial importante, al menos en el crecimiento de los folículos. El crecimiento folicular mediado por las gonadotropinas prevalece en realidad sobre los posibles efectos perturbadores locales.

Hay que reconocer algunas limitaciones de nuestro estudio. En primer lugar, aunque se pueda afirmar que la condición de ovario en reposo-activo se da aleatoriamente entre las dos gónadas de la misma paciente, no se puede excluir que la reserva ovárica sea mayor en los ovarios activos. Esto podría atenuar el posible impacto perjudicial de la presencia de un folículo dominante o de un cuerpo lúteo. Sin embargo, no consideramos que este posible factor de confusión sea relevante teniendo en cuenta que la tasa de ovulación es similar en ambos ovarios en la población general24,25 y que excluimos a las mujeres con quistes ováricos o con antecedentes de cirugía ovárica. Además, no surgió ninguna diferencia entre las dos gónadas cuando se comparó la relación entre el número de folículos en desarrollo y la AFC basal.

En segundo lugar, el estudio es retrospectivo. Un diseño de estudio prospectivo habría permitido recuperar más información. De hecho, aunque consideremos altamente fiables los datos sobre la respuesta folicular (todas las exploraciones fueron realizadas por sólo dos médicos con una larga experiencia en COS y, de acuerdo con la política de la unidad, todos los folículos se midieron y registraron el día de la administración de hCG), falta alguna otra información o no es fiable. En particular, carecemos de datos sobre la calidad de la foliculogénesis y la competencia de los ovocitos recuperados. Aunque hayamos obtenido datos sobre la mediana del número de ovocitos recuperados por folículo en un subgrupo de mujeres y no hayamos detectado ninguna diferencia, se necesitan más datos para evaluar la capacidad de estos gametos para lograr un nacimiento vivo. En teoría, el folículo dominante o el cuerpo lúteo podrían liberar algunos agentes (esteroides sexuales, pero posiblemente también otros factores) que pueden difundirse a través del estroma ovárico y alcanzar los folículos adyacentes en crecimiento. Aunque no se haya podido documentar ningún efecto sobre la capacidad de respuesta, se puede plantear la hipótesis de que esta difusión local de factores paracrinos puede perturbar de algún modo el proceso de foliculogénesis, afectando en última instancia a la calidad de los ovocitos y a las posibilidades de tener un parto vivo. Cabe señalar que las pruebas sobre las posibilidades de embarazo con ovocitos obtenidos en el marco de un programa de preservación de la fertilidad para el cáncer son todavía muy escasas26. Se necesitan más estudios con un reclutamiento prospectivo y un seguimiento a largo plazo que informen también sobre las posibilidades de nacimientos vivos para obtener una respuesta definitiva.

En tercer lugar, nuestra población era generalmente joven (edad media de 31 años) y la reserva ovárica era buena (mediana de AMH y AFC de 2,7 ng/ml y 19, respectivamente). Por lo tanto, aunque nuestros análisis de subgrupos basados en la capacidad de respuesta (<vs. ≥20 folículos) no pusieron de manifiesto ningún efecto, no podemos excluir definitivamente que la presencia de folículos dominantes o cuerpos lúteos pueda ser específicamente perjudicial en las mujeres de más edad o en las mujeres con reserva ovárica comprometida. Hicimos análisis de subgrupos para abordar esta posibilidad y no pudimos destacar ningún impacto, pero el tamaño de la muestra era insuficiente para sacar conclusiones definitivas. Más en general, todos los análisis de subgrupos de nuestro estudio tuvieron una potencia insuficiente y los resultados están expuestos a un error de tipo II. Por lo tanto, se requieren estudios más amplios para su confirmación.

En cuarto lugar, nuestra justificación del tamaño de la muestra podría considerarse facticia porque pretendíamos demostrar un efecto dicotómico (una superioridad del ovario en reposo) y un efecto limitado (superioridad en más del 50% de los casos). Se podría argumentar que el cálculo del tamaño de la muestra basado en la diferencia media de respuesta entre los dos ovarios habría sido más razonable. Sin embargo, este enfoque también habría sido faccioso y complejo debido a la no normalidad de la distribución del número de folículos desarrollados y, por lo tanto, a la inadecuación del uso de estadísticas paramétricas.

Considerando las limitaciones, hay que añadir finalmente que los ECAs, que obviamente representan el mejor diseño de estudio para proporcionar pruebas sólidas, son extremadamente difíciles de establecer y ejecutar en este contexto. De hecho, las mujeres con cáncer pueden no representar una población ideal para un ensayo aleatorio debido a las limitaciones de tiempo. Sin embargo, dicho ensayo puede considerarse en pacientes sin cáncer o en aquellas sin urgencia de tiempo.

En conclusión, nuestro estudio confirma la validez de los protocolos de inicio aleatorio en términos de respuesta ovárica en mujeres jóvenes con buena reserva ovárica. Se necesitan más pruebas para llegar a una conclusión definitiva y sólida en el caso de las mujeres de más edad y de las que tienen una reserva ovárica reducida. Además, existe la necesidad imperiosa de obtener información sobre la calidad de los ovocitos recuperados.