Abstract

La vitamina D presenta efectos inmunomoduladores tanto en el sistema inmunitario innato como en el adaptativo, lo que puede explicar la creciente evidencia que relaciona la vitamina D con las enfermedades alérgicas. Se conocen numerosos estudios que describen un efecto beneficioso de la vitamina D sobre la prevalencia y la gravedad de la dermatitis atópica (DA). Sin embargo, también se han publicado observaciones que relacionan los niveles elevados de vitamina D con un mayor riesgo de desarrollar DA, lo que ha creado una controversia. En este artículo, revisamos la literatura existente sobre la asociación entre la DA y los niveles de vitamina D, centrándonos en la infancia. A día de hoy, el papel de la vitamina D en la EA está lejos de estar claro; se necesitan especialmente estudios adicionales para confirmar el prometedor papel terapéutico de la suplementación con vitamina D en la EA infantil.

1. Introducción

La dermatitis atópica (DA) es una afección inflamatoria crónica común caracterizada clínicamente por prurito, lesiones eczematosas y una barrera epidérmica defectuosa.

La DA afecta principalmente a los niños, pero puede darse en adultos; estos pacientes presentan tanto una función de barrera cutánea alterada como defectos en la inmunidad innata de la piel.

La DA suele estar asociada a antecedentes personales o familiares de alergias de tipo I (rinitis alérgica y asma) y se desarrolla a partir de una compleja interacción entre factores ambientales, genéticos e inmunológicos.

El tratamiento actual de la enfermedad grave es un reto porque el perfil de seguridad de los tratamientos sistémicos disponibles limita su uso.

2. Vitamina D

La vitamina D (también conocida como colecalciferol) es una hormona esteroidea activa. Se cree que la función de la vitamina D, tradicionalmente asociada a la homeostasis del calcio y el fosfato, es muy compleja, y en estudios recientes se han investigado sus posibles funciones en las infecciones cardiovasculares, neoplásicas y microbianas y en las enfermedades autoinmunes . También se ha debatido recientemente la deficiencia e insuficiencia de vitamina D en pacientes con asma y enfermedades alérgicas.

Dos vías independientes conducen a la síntesis de vitamina D: la acción fotoquímica de la luz solar ultravioleta B (UVB) en la piel y fuentes dietéticas específicas. La vitamina D procedente de suplementos puede ingerirse como vitamina D2 de origen vegetal o vitamina D3 de origen animal.

La vitamina D3 es transportada al hígado y se convierte en 25-hidroxivitamina D (25(OH)D). La 25(OH)D se libera en la circulación y es transportada al riñón, donde se somete a una nueva hidroxilación para convertirse en 1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)D). Este compuesto activa posteriormente el receptor de la vitamina D (VDR), regulando la expresión de los genes implicados en el metabolismo del calcio, la proliferación, la diferenciación, la apoptosis y la inmunidad adaptativa . Los individuos con fototipos más elevados, cuya melanina funciona como un bloqueador solar natural, los que utilizan ampliamente bloqueadores solares, los que permanecen principalmente en el interior y los que viven en latitudes elevadas muestran una menor síntesis de vitamina D.

Se ha destacado una relación inversa entre la concentración sérica de 25(OH)D y la edad. La razón de esto no está actualmente clara, aunque algunos han teorizado que los niños mayores pueden tomar menos suplementos orales o pasar menos tiempo realizando actividades al aire libre .

Factores como la obesidad, la mala absorción gastrointestinal, la hormona paratiroidea, el calcio, el fósforo, el factor de crecimiento de fibroblastos y la propia 1,25(OH)D también pueden alterar los niveles de 1,25(OH)D.

Un nivel de 25(OH)D de 20-30 ng/mL constituye una insuficiencia relativa y <20 ng/mL define la deficiencia . Los datos en adultos sugieren que los niveles de vitamina D inferiores a aproximadamente 30 ng/mL están asociados a cambios en los niveles de la hormona paratiroidea, así como al transporte intestinal de calcio . En base a esto, los niveles de 25(OH)D en sangre por encima de 30 ng/mL deberían proporcionar la máxima salud al cuerpo humano. De hecho, la deficiencia de vitamina D se ha convertido en un problema de salud pública. Esto se ha atribuido en gran medida a los comportamientos dietéticos y de estilo de vida durante las últimas décadas . Tanto los niños como las mujeres embarazadas/lactantes son grupos especialmente vulnerables a la deficiencia de vitamina D.

La Academia Americana de Pediatría recomienda una ingesta diaria de 400 UI de vitamina D para bebés y niños, mientras que el Instituto de Medicina y la Sociedad Endocrina recomiendan 400 UI diarias para los bebés y 600 UI diarias para los niños de 1 a 18 años.

3. La vitamina D y la regulación inmunitaria

El alcance de las acciones biológicas de la vitamina D va más allá de la homeostasis del calcio y el metabolismo óseo. La vitamina D se caracteriza por sus efectos inmunomoduladores tanto en el sistema inmunitario innato como en el adaptativo.

La VDR, un miembro de la familia de receptores nucleares , se ha encontrado en una amplia gama de células inmunitarias, especialmente cuando se activa, como los macrófagos y los linfocitos T y B.

Se ha demostrado que la activación de la VDR en las células dendríticas modula la tolerancia de estas células presentadoras de antígenos en las respuestas inmunitarias adaptativas. En concreto, la respuesta de las células Th2 se ve reforzada no sólo por la inhibición de las Th1, sino también como resultado de un cambio de equilibrio hacia las Th2; también se ha observado un efecto sobre la diferenciación de las células T ingenuas en células Th2.

En consonancia con lo anterior, Boonstra et al. demostraron que la vitamina D inhibe la producción de IFN-γ y promueve la producción de IL-4, IL-5 e IL-10 en un modelo de ratón.

Estos estudios sugieren que las deficiencias en los niveles y/o la señalización de la vitamina D favorecerían una respuesta Th2 predominante y que la presencia de vitamina D, aunque suprime los efectos Th1, también promueve las respuestas Th2. Sin embargo, datos limitados mostraron que la vitamina D podría atenuar, más que promover, las respuestas Th2.

4. La vitamina D y la función de barrera de la piel

La vitamina D también está implicada en la formación de la barrera del estrato córneo, mediante la síntesis de proteínas (como la filagrina) y la regulación de la proliferación y diferenciación de los queratinocitos.

La vitamina D estimula la producción y la regulación de péptidos antimicrobianos de la piel, como las catelicidinas . Entre los mecanismos hipotéticos, parece estar implicada principalmente una acción sobre el receptor Toll-like 2.

Los péptidos antimicrobianos muestran tanto una actividad antimicrobiana directa como una respuesta celular inducida del huésped que da lugar a la liberación de citoquinas, inflamación y angiogénesis.

Dado lo anterior, la deficiencia de vitamina D podría predisponer a los pacientes con EA a la sobreinfección de la piel por Staphylococcus aureus o sus superantígenos.

5. Niveles de vitamina D y gravedad y prevalencia de la DA

Pocos estudios han evaluado la prevalencia y la gravedad de la DA en niños con deficiencia de vitamina D.

Oren et al. , en un estudio de casos y controles de 290 pacientes obesos, mostraron que el 5% de los pacientes con deficiencia de vitamina D tenían DA, en comparación con el 1% del grupo con vitamina D-repleta. Por otra parte, no se observaron asociaciones significativas con el asma o la rinitis alérgica.

Peroni et al. estudiaron a 37 niños con EA con enfermedad leve (), moderada () o grave () utilizando el índice SCORAD. Observaron que los niveles séricos de 25(OH)D eran más elevados en los pacientes afectados por la EA leve en comparación con los de la EA moderada o grave. Resultados similares obtuvieron El Taieb y otros, que compararon a 29 niños con EA con un grupo de control de 30 individuos sanos, y Wang y otros, que consideraron a 498 niños chinos de Hong Kong afectados por EA y los compararon con 328 controles. En general, estos datos parecen indicar que la deficiencia de vitamina D está relacionada con la gravedad de la EA.

Sin embargo, existen muchas controversias. A pesar de las evidencias anteriores, varios autores han obtenido resultados opuestos.

Bäck et al. observaron que una mayor ingesta de vitamina D durante el primer año de vida se correlacionaba con un mayor riesgo de eczema a los seis años. Se investigó a 123 niños mediante un cuestionario postal que buscaba la incidencia acumulada de DA, rinitis alérgica o asma a los 6 años de edad. Independientemente de los antecedentes familiares de atopia, la DA era más prevalente en los que tenían una mayor ingesta de vitamina D.

A través de una encuesta transversal a nivel nacional sobre 9838 niños y adolescentes alemanes con eczema, Heimbeck et al. encontraron un riesgo significativamente menor de eczema para el cuartil más bajo de vitamina D en suero en comparación con el cuartil de referencia en un análisis multivariante.

Chiu et al. evaluaron a 94 niños de 1 a 16 años que vivían en la zona urbana de Milwaukee (EE.UU.), y no encontraron ninguna asociación estadísticamente significativa entre los niveles de vitamina D y la gravedad de la EA. Además, los niños con EA leve tenían niveles séricos de 25(OH)D más bajos que los pacientes con enfermedades moderadas y graves, aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

En conclusión, aunque predominan los trabajos que señalan a la vitamina D como un factor protector, varios estudios la identifican en realidad como un factor de riesgo para la EA. Estos resultados controvertidos podrían explicarse por la hipótesis de Benson et al. , quienes propusieron una relación bimodal y/o específica de género entre la vitamina D y las enfermedades alérgicas de la piel. Hyppönen et al. también demostraron una asociación no lineal estadísticamente significativa entre la 25(OH)D sérica y la IgE sérica que podría explicar esta discrepancia. De hecho, los pacientes con un nivel bajo de vitamina D (<10 ng/mL) o con niveles séricos de vitamina D muy altos (>54 ng/mL) tenían niveles de IgE significativamente más altos que los individuos sanos (40-50 ng/mL). La consiguiente corrección de las concentraciones séricas de vitamina D redujo significativamente el nivel de IgE.

6. Influencia del clima en la EA y la vitamina D

Es bien sabido que el clima y la exposición al sol/los rayos UVB generalmente ejercen un efecto beneficioso en la evolución clínica de la EA. Como ejemplo, se ha evidenciado una mayor prevalencia de la EA en los niños que han nacido durante el otoño y el invierno . Del mismo modo, la DA suele empeorar en invierno como consecuencia de la menor exposición a la radiación solar y se ha observado una mayor prevalencia de la dermatosis en los países de mayor latitud geográfica .

Dado que la exposición al sol/UVB aumenta los niveles séricos de vitamina D, algunos autores han planteado lógicamente la hipótesis de que la mejora clínica de la DA por el sol/UVB podría estar mediada a nivel molecular por la vitamina D.

Esto se ve apoyado por la observación de que la deficiencia de vitamina D se asocia con lesiones cutáneas más graves localizadas en lugares del cuerpo que no están expuestos al sol . Esto sería una consecuencia de la disminución de la producción de vitamina D en zonas de la piel cubiertas, indicando así un efecto protector local de la vitamina D contra el desarrollo de lesiones de EA.

Sin embargo, utilizando cinco muestras de población diferentes, Thyssen et al. demostraron que se encontraban concentraciones significativamente mayores de vitamina D en suero en los portadores de mutaciones de filagrina. Esto cuestiona indirectamente la hipótesis de que el aumento de la prevalencia de la enfermedad atópica puede ser una consecuencia de la insuficiencia de vitamina D secundaria a una menor exposición solar/UVB.

7. Asociación de la sensibilización alérgica a la EA y la vitamina D

Lee et al. , al estudiar la DA en 157 pacientes, el 73,3% de ellos con edades comprendidas entre los 0 y los 15 años, mostraron que, en los 36 pacientes con sensibilización alimentaria diagnosticada, los niveles séricos medios de vitamina D eran significativamente más altos en los pacientes con DA leve ( ng/mL) en comparación con los de DA moderada ( ng/mL) o grave ( ng/mL).

Mohiuddin et al. confirmaron estos resultados, mostrando además que, en pacientes con EA grave, por cada aumento de 1 unidad en los niveles séricos de 25(OH)D, las probabilidades de desarrollar alergia alimentaria disminuían en un 6%.

Por último, evaluando a setenta y tres niños con EA, Akan et al. demostraron una correlación negativa entre el SCORAD y los niveles séricos de vitamina D en los individuos alérgicos sensibilizados, mientras que no se observó ninguna correlación en el grupo sin sensibilización.

8. La vitamina D en las mujeres embarazadas y lactantes y la EA

8.1. Niveles de vitamina D durante el embarazo

El perfil materno de vitamina D durante el embarazo también ha sido largamente debatido. Camargo Jr. et al. no observaron una disminución del riesgo de EA en los niños cuyas madres tenían una mayor ingesta de vitamina D.

Gale et al. informaron de que los valores elevados de vitamina D durante el embarazo también podrían ser perjudiciales con respecto al desarrollo de enfermedades alérgicas: los niños cuyas madres tenían una concentración de 25(OH)D durante el embarazo superior a 30 ng/mL presentaban un mayor riesgo de eczema atópico en la exploración a los 9 meses en comparación con los niños cuyas madres tenían una concentración inferior a 12 ng/mL.

A la inversa, otros estudios demostraron que los niños nacidos de madres con baja ingesta de pescado o vitamina D durante el embarazo tenían una mayor prevalencia de EA.

8.2. Niveles de vitamina D en el suero del cordón umbilical

Por último, Baïz et al. observaron una asociación inversa significativa entre los niveles de 25(OH)D en el suero del cordón umbilical y el riesgo de sibilancias tempranas transitorias y EA a la edad de 1, 2, 3 y 5 años. Resultados similares fueron encontrados por Jones et al. , quienes demostraron que, por cada aumento de 4 ng/mL en los niveles de vitamina D en sangre del cordón umbilical, el riesgo de eczema disminuía en un 13,3%. Desde una perspectiva patogénica, las observaciones anteriores están respaldadas por las pruebas que indican que los niveles bajos de 25(OH)D circulante contribuyen a los niveles bajos de IL-10, estando esta última notablemente asociada a las propiedades antialérgicas. Sin embargo, también hay pruebas de lo contrario. Chi et al. demostraron una asociación inversa entre los niveles de vitamina D en el plasma del cordón umbilical y el número de células reguladoras T.

8.3. Niveles de vitamina D en mujeres que amamantan

Hay pruebas de que la lactancia materna en los primeros cuatro meses de vida puede reducir el riesgo de eczema infantil a los 4 años de edad.

Bäck et al. también evidenciaron que la lactancia materna se asocia generalmente con una baja ingesta de vitamina D, a diferencia de las fórmulas de sustitución y las bebidas lácteas fortificadas con vitamina D, que proporcionan una ingesta considerablemente mayor.

Para tratar de dilucidar si la administración de suplementos de vitamina D por parte de la madre durante la lactancia mejora el eczema infantil y otros trastornos alérgicos posteriores, se llevó a cabo un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 164 madres lactantes con eczema facial.

El análisis mostró que la administración de suplementos de vitamina D puede no disminuir la gravedad del eczema infantil a los 3 meses de edad, sino que puede aumentar el riesgo de alergia alimentaria posterior hasta los 2 años de edad. Los límites de este estudio incluyen un gran número de sujetos perdidos durante el seguimiento y el diagnóstico genérico de eczema facial (que comprende afecciones distintas de la EA).

Corroborando esta asociación, Milner et al. revelaron que la suplementación multivitamínica infantil temprana se asocia con un mayor riesgo de alergia alimentaria y asma en la etnia negra.

Sin embargo, los datos sobre la ingesta dietética de vitamina D y la mayor prevalencia de EA deben evaluarse de forma crítica.

Tradicionalmente, la sensibilización alimentaria y la mayor incidencia de atopia en los niños se han relacionado con una mayor permeabilidad intestinal. Por lo tanto, la mayor prevalencia de DA en niños con una mayor ingesta dietética de vitamina D podría ser el resultado de dicha exposición alimentaria temprana a este antígeno, en lugar de ser una consecuencia directa de los niveles séricos de vitamina D.

9. Polimorfismos de los genes de la vitamina D

En 2002, Heine et al. demostraron que, en adultos con formas graves de EA, los polimorfismos del gen VDR estaban significativamente sobrerrepresentados. Este hallazgo sugiere que el VDR puede afectar a la EA a través de la regulación de las funciones de la barrera epidérmica y de las respuestas inmunitarias cutáneas.

De hecho, el VDR puede inhibir la maduración de las células dendríticas y disminuir las citoquinas proinflamatorias como la IL-6 y el TNF-α. No obstante, este haplotipo también se da con alta frecuencia en la población sana. Tal vez actúe más como un cofactor, que requiere uno o más elementos ambientales y genéticos adicionales.

En 2014, Wang et al. informaron de un estudio de asociación genética en el que se encontró que un polimorfismo del gen relacionado con la vitamina D rs4674343 en CYP27A1 era protector contra el eczema atópico. Se han investigado otros genes (CYP2R1 y VDR) que pueden aumentar la susceptibilidad a desarrollar eczema, además de alterar el porcentaje de eosinófilos y la cantidad total de IgE.

Una interesante observación de van Belle et al. demostraron que ciertos polimorfismos en los genes VDR y del metabolismo podrían constituir factores genéticos de susceptibilidad para las enfermedades autoinmunes, aunque esto requiere más pruebas para ser confirmado.

También hay evidencias que vinculan el riesgo de atopia y asma con polimorfismos en el VDR.

10. Enfoque terapéutico

10.1. Suplementos de vitamina D

Una encuesta nutricional que comparaba a pacientes con EA () con controles sanos () demostró que los pacientes con EA tenían una ingesta dietética de vitamina D más baja que el grupo de control. Sin embargo, no se midieron los niveles séricos de vitamina D.

Basado en este razonamiento y reconfortado por los datos obtenidos de los estudios observacionales, los siguientes ensayos clínicos investigaron el papel terapéutico de la suplementación con vitamina D en el tratamiento de la EA.

En 2008 se realizó un ensayo controlado aleatorio doble ciego en niños con EA relacionada con el invierno utilizando un régimen de 1.000 UI/día de vitamina D durante un mes en invierno. Cinco sujetos recibieron la suplementación frente al placebo en seis sujetos. Cuatro de los cinco niños que recibieron vitamina D mejoraron, mientras que sólo uno de los seis niños del grupo de control mejoró. Sin embargo, el estudio estuvo limitado por el reducido número de participantes.

Se carece de otros estudios bien diseñados dirigidos exclusivamente a una cohorte pediátrica; no obstante, se dispone de una gran cantidad de datos sobre poblaciones adultas o mixtas.

Javanbakht et al. llevaron a cabo un estudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo en cuarenta y cinco pacientes con EA. La mejora clínica se evaluó mediante el SCORAD, que disminuyó significativamente a los 60 días en los grupos que recibieron vitamina D o E o ambas vitaminas.

Un ensayo más amplio también mostró una reducción significativa del SCORAD tras la administración de suplementos de vitamina D. 30 pacientes recibieron vitamina D 1.600 UI/día y 30 pacientes recibieron placebo. El grupo tratado mejoró significativamente a los 60 días y tuvo valores séricos de vitamina D significativamente más altos que los iniciales, independientemente de la gravedad inicial de la EA. En el grupo placebo, la mejora no fue significativa.

Además, Hata et al. probaron una suplementación de 3 semanas con 1.000 UI/día de vitamina D en 14 sujetos atópicos con EA de moderada a grave, mostrando un aumento significativo de la expresión de catelicidinas en la piel lesionada.

Mallbris et al. confirmaron esto al demostrar que la vitamina D conduce a la producción y activación de catelicidinas en los queratinocitos. Los datos anteriores pueden explicar por qué las infecciones de la piel se producen con más frecuencia en invierno, cuando los queratinocitos están menos estimulados por la vitamina D para producir péptidos antimicrobianos.

Sin embargo, a pesar de todas las evidencias anteriores, en una revisión bibliográfica sistemática de 2012 no se encontraron diferencias significativas en la gravedad de la DA tras la administración de suplementos de vitamina D en comparación con el placebo .

Tratando de aclarar la cuestión, en 2013, Samochocki et al. realizaron un estudio en el que 20 de 95 pacientes fueron seleccionados para la suplementación de vitamina D (2000 UI de colecalciferol oral al día); las concentraciones medias de 25(OH)D eran muy bajas, entre 4 y 15 ng/mL. Tras la suplementación, tanto la media de SCORAD objetiva como el índice de SCORAD fueron significativamente menores que antes. Asimismo, tras la suplementación, todos los parámetros de SCORAD, excepto la liquenificación, disminuyeron significativamente. Tras 3 meses de suplementación, los niveles de vitamina D de la mayoría de los pacientes pasaron de <10 ng/mL a 10-20 ng/mL. Para todo el grupo suplementado, el parámetro subjetivo de Evaluación Global del Paciente estaba entre 0 y 3 puntos (media de 1,9). Después de 3 meses de suplementación, el nivel medio de IgE total fue significativamente menor que antes.

Como corolario, en 2014, Borzutzky et al. informaron de un caso de raquitismo por deficiencia de vitamina D en un adolescente con EA grave. Su nivel sérico de 25(OH)D era de 4,8 ng/mL. La administración de suplementos de vitamina D aumentó su nivel de 25(OH)D a 17,6 ng/mL, con la normalización de la fosfatasa alcalina, la hormona paratiroidea y el calcio, así como una notable mejora de la gravedad de su EA. Este informe, junto con la observación de Samochocki et al., sugiere que la mejora puede ser más evidente en caso de deficiencia grave de vitamina D.

10.2. Helioterapia

Diferentes estudios se centraron en el efecto de la helioterapia tanto en los niveles de vitamina D como en la gravedad de la EA. Vähävihu et al. evaluaron a 23 pacientes con EA de países nórdicos antes y después de la helioterapia diaria en enero () o marzo (). Antes de la helioterapia, 17 de los 23 pacientes tenían una deficiencia de vitamina D; después de 2 semanas de terapia, sólo 4 pacientes seguían siendo deficientes. Cabe destacar que se evidenció una correlación positiva entre el aumento de los niveles de vitamina D y la disminución del índice SCORAD en marzo, pero no en enero. Los mismos autores realizaron un estudio posterior en 18 pacientes con EA. De ellos, 16 eran deficientes en vitamina D y se sometieron a 15 sesiones de UVB de banda estrecha. Esta terapia dio lugar a un aumento significativo de los niveles séricos de vitamina D. Además, se registró una disminución significativa de la media de SCORAD.

10,3. Terapia tópica

Ciertas observaciones apuntan además a aclarar el papel de los análogos tópicos de la vitamina D. Las pruebas demuestran que la aplicación tópica del análogo de la 1,25-dihidroxivitamina D es capaz de provocar una erupción similar a la de la EA en ratones . Se ha aclarado que esta reacción no es una simple dermatitis de contacto irritante, sino más bien un proceso dependiente del VDR y de la linfopoyetina del estroma tímico.

11. Conclusiones

Las evidencias epidemiológicas y clínicas indican un papel beneficioso de la vitamina D en la EA. Estas observaciones están respaldadas por los datos de la investigación básica que muestran que la vitamina D actúa sobre muchas funciones celulares inmunitarias diferentes. Sin embargo, todavía no se entiende cómo un sistema tan complejo puede traducirse en directrices nutricionales y consejos de suplementación para la población general.

Diseñar una estrategia para el uso de la vitamina D en la terapia de la EA parece actualmente inviable por diferentes razones: en los estudios existentes aparecen muchas variables de confusión y no identificadas, y a menudo están limitados por el pequeño número de participantes, su corta duración y el uso de una dosis fija sin optimizar los niveles séricos adecuados. Por lo tanto, actualmente no se puede recomendar la suplementación sistemática de vitamina D en la EA infantil, salvo en casos poco frecuentes que pueden resultar refractarios a las opciones terapéuticas tradicionales.

Actualmente son muy necesarios estudios adicionales, con un tamaño de muestra adecuado, un ajuste de la dosis basado en los niveles séricos objetivo de vitamina D, una mayor duración del tratamiento, una estandarización de la evaluación de la gravedad de la EA y una corrección adecuada de los factores de confusión, como la exposición al sol/UVB y la ingesta de alimentos.

Conflicto de intereses

Los autores no tienen ningún conflicto de intereses que declarar.