Bola de Monstruos, la primera producción de Lee Daniels Entertainment, fue un éxito de crítica y de taquilla. Halle Berry ganó el Oscar a la mejor actriz; la película también fue nominada al mejor guión original. Daniels dijo que no asistió a los Oscar cuando la película ganó, citando sus desafíos con la adicción y su lucha sobre si «merecía» asistir, según una emotiva entrevista en MSNBC en 2019.
Su producción de 2004 The Woodsman, protagonizada por Kevin Bacon, Kyra Sedgwick y Mos Def, se estrenó en el Festival de Cine de Sundance. En 2005 obtuvo tres nominaciones a los Independent Spirit Awards, el Premio CICAE de Arte y Ensayo en el Festival de Cannes, el Premio del Jurado en el Festival Internacional de Cine de Deauville y una «Mención Especial a la Excelencia Cinematográfica» del National Board of Review. El ex presidente Bill Clinton convenció a Daniels para que produjera anuncios de servicio público para animar a los jóvenes de color a votar. La campaña se lanzó en marzo de 2004 y contó con la participación de los ganadores del Grammy LL Cool J y Alicia Keys.
Su primer trabajo como director, Shadowboxer (2006), se estrenó en el Festival Internacional de Cine de Toronto. Fue protagonizada por Helen Mirren, Cuba Gooding Jr., Stephen Dorff, Vanessa Ferlito, Mo’Nique, Joseph Gordon-Levitt y Macy Gray. Fue nominada al mejor director novel en el Festival de San Sebastián.
Su producción de 2008, Tennessee, fue escrita por Russell Schaumberg y dirigida por Aaron Woodley (Rhinoceros Eyes); la película trata de dos hermanos, interpretados por Adam Rothenberg y Ethan Peck, que viajan de Nuevo México a Tennessee para buscar a su distanciado padre. Por el camino conocen a Krystal (Mariah Carey), una aspirante a cantante que huye de su controlador marido (Lance Reddick) para unirse a ellos en su viaje.
Su película de 2009 Precious contaba la historia de una chica obesa y analfabeta de 16 años (Gabourey Sidibe) que vive en una vivienda de la Sección 8 en Harlem. Ha sido embarazada dos veces por su padre, Carl, y sufre abusos físicos, sexuales y emocionales durante mucho tiempo por parte de su madre desempleada, Mary (Mo’Nique). Carey aparece como trabajadora social. La película se proyectó en el Festival de Cine de Sundance de 2009 y fue muy aclamada. Mo’Nique ganó el premio de la Academia a la mejor actriz de reparto, Daniels fue nominado al premio de la Academia al mejor director y la película recibió una nominación a la mejor película. Fue un éxito financiero, recaudando 63 millones de dólares en todo el mundo con un presupuesto de 10 millones de dólares.
En 2010, Grace Hightower De Niro, que apareció en Precious, entregó a Daniels el Premio al Espíritu Creativo del Instituto Pratt.
Daniels dirigió The Paperboy (2012), basada en la novela de 1995 de Pete Dexter, quien escribió el guión original que fue desarrollado por Daniels; fue protagonizada por Matthew McConaughey, Zac Efron, John Cusack y Nicole Kidman. La película compitió por la Palma de Oro en el Festival de Cannes de 2012.
Dirigió la película dramática de ficción histórica El mayordomo (2013), protagonizada por Forest Whitaker, John Cusack, Jane Fonda, Mariah Carey, Terrence Howard, Alan Rickman y Oprah Winfrey. El mayordomo recibió críticas positivas de los críticos y recaudó más de 100 millones de dólares en Estados Unidos frente a un presupuesto de 30 millones.
Empire, una serie de televisión creada por Daniels, se estrenó el 7 de enero de 2015. Daniels dirigió el primer episodio y lo coescribió con el guionista de El mayordomo, Danny Strong. La serie está protagonizada por Terrence Howard y Taraji P. Henson, y trata sobre el imperio musical de una familia.
En 2015, Daniels fue incluido en la lista de los nueve finalistas para la Persona del Año de The Advocate.
En junio de 2016, la Campaña de Derechos Humanos publicó un vídeo en homenaje a las víctimas del tiroteo en el club nocturno de Orlando; en el vídeo, Daniels y otras personas contaron las historias de las personas que murieron allí.
El 2 de diciembre de 2016, Daniels recibió una estrella en el Paseo de la Fama de Hollywood por sus contribuciones a la industria de la televisión.
El 8 de febrero de 2018, amfAR (La Fundación para la Investigación del SIDA) rindió homenaje a Daniels en su 20ª Gala anual amfAR de Nueva York en el Cipriani Wall Street. La galardonada actriz, cantante y compositora Queen Latifah le entregó el Premio amfAR al Valor, describiendo su trabajo pasado con los pacientes de VIH/SIDA. También compartió que, como fuerza creativa dotada, crea personajes «indefectiblemente humanos», que «a menudo se esfuerzan por superar las circunstancias difíciles». En su discurso de aceptación, habló de una generación perdida por el sida y dijo que la crisis se había llevado al menos a 40 de sus amigos personales. En la lucha contra el sida, dijo que es importante «dar un paso adelante cuando es importante».