Definición/Introducción

La farmacocinética (PK) describe la relación matemática que existe entre la dosis del fármaco administrado y su concentración medida en un lugar fácilmente accesible del organismo. La PK, en concreto, es un estudio de lo que el cuerpo hace con un fármaco, se ocupa de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y eliminación (acrónimo ADME). Dentro de la PK, el estado estacionario es un concepto de importancia fundamental en farmacología. Describe un equilibrio dinámico en el que las concentraciones del fármaco se mantienen sistemáticamente dentro de los límites terapéuticos durante periodos prolongados, potencialmente indefinidos. La concentración en torno a la cual se mantiene constantemente la concentración del fármaco se conoce como concentración en estado estacionario.

El significado del estado estacionario, y su valor clínico, sólo puede entenderse tras la necesaria adquisición de algunos conceptos de PK. En el contexto de la farmacología clínica y la PK, aunque matemáticamente la cinética de absorción y eliminación representa procesos complejos, están sujetos a reglas básicas que pueden esquematizarse y aplicarse fácilmente a diferentes aspectos de la terapia farmacológica.

La vida media o t1/2 es un concepto clave de la PK. Tras la administración repetida de un fármaco, el estado estacionario se alcanza cuando la cantidad de fármaco eliminada en la unidad de tiempo es igual a la cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica en la unidad de tiempo. En consecuencia, la semivida representa el tiempo necesario para reducir en un 50% la concentración plasmática del fármaco alcanzada en estado estacionario. La vida media puede calcularse con la siguiente fórmula:

t 1/2 = 0,693-Vd/CL

donde Vd es el volumen de distribución en estado estacionario, y CL es el aclaramiento. Aunque aproximada, desde un punto de vista clínico, esta fórmula relaciona t1/2, Vd, eliminación (CL) y estado estacionario, que representan los parámetros PK básicos. El Vd se define como el volumen teórico que sería necesario para contener la cantidad total de fármaco presente en el organismo a la misma concentración que la presente en el plasma. Así, el llamado modelo monocompartimental (o modelo abierto de un solo compartimento) se diseñó asumiendo que el cuerpo humano es un compartimento que consta de un único compartimento bien agitado con un Vd, este último parámetro se puede calcular con la siguiente ecuación:

Vd = Q/

donde Q es la cantidad de fármaco presente en el organismo; es la concentración plasmática del fármaco. Cabe destacar que, a diferencia de otros parámetros PK (por ejemplo, las tasas de absorción, biotransformación y eliminación del fármaco del plasma en la unidad de tiempo), el Vd no está sujeto a la cinética de primer orden. En efecto, no depende sino de las características químico-físicas del. Sin embargo, como el Vd es un volumen aparente, no es un espacio físico, sino un espacio hipotético si el fármaco pudiera distribuirse uniformemente en el organismo. Si se conocen las concentraciones del fármaco, el Vd también puede calcularse mediante la fórmula:

Vd = D/C0

donde D es la dosis y C0 la concentración en el tiempo 0.

La otra variable del t1/2 es el aclaramiento (CL). Representa el volumen de plasma que se limpia del fármaco en la unidad de tiempo y se define mejor como la relación entre la tasa de eliminación del fármaco y la concentración del mismo en el plasma:

CL = tasa de eliminación del fármaco/

Aunque las concentraciones de los agentes farmacológicos disminuyen continuamente en el organismo a través del metabolismo y la eliminación, son necesarias administraciones periódicas del fármaco, conocidas como dosis de mantenimiento, para mantener las concentraciones terapéuticas equilibrando la cantidad de fármaco que sale del organismo. Inicialmente, también puede administrarse una dosis relativamente grande del fármaco para alcanzar una concentración terapéutica o de estado estacionario más rápidamente; esto se conoce como dosis de carga y representa una dosis inicial más consistente del fármaco para saturar los sitios de unión.

Las fórmulas de vida media y Vd son también como ecuaciones de PK de dosis única. En el caso de infusiones múltiples, el enfoque matemático se complica. Entra en juego el concepto de biodisponibilidad, que es la fracción de una dosis administrada del fármaco sin modificar que llega a la circulación sistémica. Para un fármaco administrado por vía intravenosa, la biodisponibilidad es del 100%. Cuando se conocen la biodisponibilidad de un fármaco, el Vd y el CL corporal de un fármaco, la dosis de carga y las dosis de mantenimiento tras múltiples administraciones pueden calcularse mediante las siguientes ecuaciones de dosis múltiples (o tasa de infusión):

LD = SSC-Vd/B

En la ecuación anterior, LD es la dosis de carga.

MD = SSC-CL-DI/B

MD es la dosis de mantenimiento, SSC la concentración deseada en estado estacionario del fármaco; B la biodisponibilidad del fármaco; DI el intervalo de dosificación.

Nótese que las fórmulas pueden hacerse más complejas cuando se tienen en cuenta las fracciones salinas de los fármacos y las infusiones no continuas con duraciones variables entre la administración de las dosis de mantenimiento. Otra fórmula de dosis múltiples permite calcular la velocidad de infusión k0:

K0 = CL-SSC

Cinética de primer orden y de orden cero

Un aspecto fundamental al que hay que prestar atención es la evaluación de las concentraciones plasmáticas de los fármacos tras las administraciones múltiples relacionadas con los mecanismos no saturables y saturables. En términos clínicos, las diferencias clínicas son sorprendentes. En particular, si los sistemas de absorción y eliminación no son saturables para pequeños incrementos de dosis, el aumento de la concentración del fármaco es proporcional. En este caso, los fármacos siguen una cinética de primer orden. Según este modelo, se elimina una fracción constante del fármaco en la unidad de tiempo y, a su vez, la cinética es exponencial. La tasa de eliminación es directamente proporcional a la concentración del fármaco que, a su vez, decae exponencialmente.

Por otro lado, si los sistemas de absorción y eliminación son saturables, se sigue una cinética de orden cero (o de saturación). En este modelo, la cinética no es exponencial, sino inicialmente lineal, ya que la eliminación del fármaco se produce a una velocidad constante, originalmente independiente de la concentración plasmática. Tras la saturación, la relación entre la dosis administrada y la concentración plasmática en estado estacionario es imprevisible, no siguiendo la regla de proporcionalidad. Cuando el sistema está saturado, en efecto, los aumentos de la dosis administrada no se corresponderán con los aumentos de las concentraciones plasmáticas, y pequeños cambios en la dosis pueden inducir un cambio significativo en las concentraciones plasmáticas Curiosamente, mientras que la absorción de la mayoría de los fármacos sigue una cinética de primer orden, varios fármacos como el etanol, la fenitoína y la aspirina presentan la cinética de saturación, especialmente a concentraciones tóxicas.

Acumulación

La acumulación de fármacos se produce con la dosificación repetida (intervalo de dosificación), y hay un retraso en el tiempo para eliminar el fármaco del organismo. Este fenómeno suele manifestarse cuando el intervalo de dosificación es inferior a cuatro vidas medias. Un índice de acumulación es la relación de acumulación (AR):

AR = 1 dosis/FD

donde FD representa la fracción de fármaco eliminada tras un intervalo de dosificación. Cabe destacar que esta fórmula es una cinética de primer orden del fármaco y puede predecir la RA después de muchos regímenes de dosificación diferentes insertando distintos intervalos de dosificación. Sin embargo, como este enfoque matemático depende en gran medida de la estimación de la tasa de eliminación, sus imprecisiones representan un sesgo potencial.