Aunque la neuroquímica como ciencia reconocida es relativamente nueva, la idea detrás de la neuroquímica existe desde el siglo XVIII. Originalmente, se pensaba que el cerebro era una entidad separada del sistema nervioso periférico. A partir de 1856, hubo una serie de investigaciones que refutaron esa idea. La composición química del cerebro era casi idéntica a la del sistema nervioso periférico. El primer gran avance en el estudio de la neuroquímica vino de la mano de Johann Ludwig Wilhelm Thudichum, uno de los pioneros en el campo de la «química cerebral». Fue uno de los primeros en plantear la hipótesis de que muchas enfermedades neurológicas podían atribuirse a un desequilibrio de las sustancias químicas del cerebro. También fue uno de los primeros científicos en creer que, a través de medios químicos, la gran mayoría de las enfermedades neurológicas podían tratarse, si no curarse.

En la década de 1950, la neuroquímica se convirtió en una disciplina de investigación científica reconocida. La fundación de la neuroquímica como disciplina se remonta a una serie de «Simposios Internacionales de Neuroquímica», cuyo primer volumen publicado en 1954 se tituló Biochemistry of the Developing Nervous System. Estas reuniones condujeron a la formación de la Sociedad Internacional de Neuroquímica y la Sociedad Americana de Neuroquímica. En estas primeras reuniones se discutió la naturaleza tentativa de posibles sustancias neurotransmisoras como la acetilcolina, la histamina, la sustancia P y la serotonina. En 1972, las ideas eran más concretas.

Uno de los primeros éxitos importantes en el uso de sustancias químicas para alterar la función cerebral fue el experimento de la L-DOPA. En 1961, Walter Burkmayer inyectó L-DOPA a un paciente con la enfermedad de Parkinson. Poco después de la inyección, el paciente experimentó una drástica reducción de los temblores y fue capaz de controlar sus músculos como no lo había hecho en mucho tiempo. El efecto alcanzó su punto máximo en 2,5 horas y duró aproximadamente 24 horas.