CONCLUSIONES

Los principales resultados del presente estudio son que 1) la mayoría de los pacientes diabéticos de tipo 2 no tratados con insulina presentan niveles de glucosa plasmática/sangre superiores a los recomendados y/o excursiones de glucosa exageradas después de las comidas; 2) los niveles elevados de glucosa en plasma/sangre postprandial también se encontraron con frecuencia cuando el control de la glucosa a largo plazo era satisfactorio (HbA1c <7.0%); 3) los niveles de glucosa en plasma/sangre a lo largo del día no están tan fuertemente interrelacionados como podría creerse; y 4) la HbA1c está más relacionada con los niveles de glucosa en plasma/sangre preprandiales que con los postprandiales.

Estos hallazgos tienen posibles implicaciones desde dos perspectivas diferentes. En primer lugar, indican que muchos pacientes diabéticos con un control metabólico aparentemente bueno, como se deduce de los niveles de HbA1c <7% o de los valores de glucosa en ayunas <6,6 mmol/l (<120 mg/dl), tienen de hecho niveles de glucosa elevados después de las comidas y/o excursiones de glucosa exageradas con las comidas, alcanzando niveles de glucosa plasmática inesperadamente altos. En estos sujetos, se podría considerar el uso de medicamentos especialmente eficaces para atenuar las excursiones postprandiales de la glucosa. En segundo lugar, indican que el seguimiento del control de la glucosa y la evaluación de la eficacia del tratamiento no pueden limitarse a la glucosa en ayunas y/o a la HbA1c. De hecho, tanto la glucosa en ayunas como la HbA1c son malos indicadores de los niveles de glucosa en otros momentos del día, especialmente los que se producen en el estado posprandial. En concreto, los niveles de glucosa preprandiales y la HbA1c no proporcionan ninguna información precisa sobre los picos de glucosa posprandiales. Por lo tanto, si se pretende controlar la glucosa plasmática no sólo en el estado de ayuno sino a lo largo del día para lograr un mejor control metabólico a largo plazo (HbA1c) y minimizar el riesgo de complicaciones diabéticas crónicas, la monitorización de la glucosa no puede limitarse a la glucosa en ayunas o preprandial. Esto puede parecer bastante obvio, pero no está corroborado por muchos informes. Por otra parte, nuestros datos coinciden con los hallazgos de que el control y la corrección de la glucosa en ayunas únicamente mejora la HbA1c de forma parcial, como en el UKPDS (1), mientras que el control y la corrección de los niveles de glucosa a lo largo de todo el día da lugar a una mayor reducción de la HbA1c, como en el DCCT (2) o en el estudio Kumamoto (8). De hecho, la diferencia de HbA1c en los pacientes sometidos a tratamiento convencional e intensivo fue de ∼1% en el UKPDS y de ∼2% en el DCCT y en el Estudio Kumamoto.

Los resultados de nuestro estudio sugieren que los niveles de glucosa en los estados post-desayuno, pre-almuerzo, post-almuerzo, pre-cena y post-cena no son simplemente una deriva de la glucosa en ayunas (pre-desayuno), sino que son el resultado de la capacidad de las células β pancreáticas para responder a la estimulación de la glucosa y de la capacidad de los tejidos periféricos para eliminar la glucosa después de las comidas. En consecuencia, el control de los niveles de glucosa a lo largo del día sólo puede perseguirse con intervenciones específicas dirigidas tanto a los niveles de glucosa en ayunas como a los que no lo están. Por ejemplo, nuestros datos sugieren que la mayoría de los pacientes con diabetes de tipo 2 podrían tener una secreción de insulina después de las comidas que es insuficiente para mantener la glucosa circulante dentro del rango deseado. Esta insuficiencia es probablemente el principal factor responsable de las excursiones exageradas de glucosa en plasma/sangre después de las comidas. Estos sujetos podrían beneficiarse del uso de fármacos capaces de mejorar la respuesta anormal de la insulina a la glucosa o de restaurar la respuesta normal.

Encontramos que la HbA1c estaba mejor correlacionada con los niveles de glucosa preprandiales que postprandiales. Además, los niveles de glucosa preprandiales, pero no los postprandiales, fueron predictores independientes de la HbA1c en los análisis multivariantes. Estos resultados se explican probablemente por el hecho de que se pasan más horas en los periodos interprandial y nocturno que en las fases postprandiales. En consecuencia, la glucemia media diaria, el principal determinante del alcance del proceso de glicación de la hemoglobina, depende más de los niveles de glucosa interprandiales y nocturnos que de los picos de glucosa después de las comidas. Por lo tanto, la evaluación de la HbA1c es poco informativa del grado de control de la glucosa posprandial. Por otra parte, el nivel medio diario de glucosa fue el correlato más fuerte de la HbA1c, lo que confirma que el proceso de glicación es una función de la exposición media a la glucosa elevada.

El hallazgo de que los niveles de glucosa preprandiales estaban relacionados con la HbA1c más fuertemente que los niveles de glucosa postprandiales está en desacuerdo con los resultados reportados por Avignon et al. (3). Sin embargo, este hallazgo es coherente con las conclusiones a las que llegó un panel de expertos designado por la Asociación Americana de Diabetes para revisar los datos disponibles sobre la glucosa posprandial (9). Además, este hallazgo es coherente con los datos de la Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES) III, que documentan que la HbA1c era mayor en los sujetos con hiperglucemia en ayunas pero no posterior a la prueba, en comparación con los sujetos con hiperglucemia posterior a la prueba aislada (10). Además, la mayoría de los estudios clínicos, aunque no todos (11), que se basaron en el uso de medicamentos dirigidos a la glucosa posprandial, pero que descuidaron el efecto a corto plazo de estos fármacos y su incapacidad para aumentar o proporcionar niveles de insulina basal, produjeron una reducción de la glucosa posprandial pero no modificaron sustancialmente la HbA1c (12,13,14,15).

Estudios recientes sugieren que los niveles de glucosa posprandial podrían ejercer un efecto deletéreo más fuerte sobre el sistema cardiovascular que los niveles de glucosa en ayunas (16). Curiosamente, cuando el tratamiento de la diabetes se dirigía únicamente a la normalización de la glucosa en ayunas, como en el UKPDS, los resultados sobre la macroangiopatía eran limitados (1). Nuestro hallazgo de que la HbA1c depende esencialmente de los niveles de glucosa preprandiales podría explicar por qué la reducción de la HbA1c sólo tuvo un efecto marginal sobre la enfermedad cardiovascular cuando sólo se controló la glucosa plasmática/sanguínea en ayunas, como en el UKPDS (1) o en el Veteran Administration Cooperative Study (17). En cambio, cuando se controlaba también la glucosa posprandial, como en el estudio Kumamoto (8) o el estudio Diabetes Mellitus and Insulin Glucose Infarction (DIGAMI) (18), se observaba un mejor resultado cardiovascular. Además, existen numerosos estudios observacionales llevados a cabo en sujetos diabéticos o en la población general que documentan que la hiperglucemia postdesafío y, por extrapolación, la hiperglucemia postprandial se asocian a un mayor riesgo cardiovascular (19,20,21,22). Además, varios datos experimentales apoyan la idea de que los picos de glucosa posprandiales son perjudiciales para la pared arterial (23,24,25,26). A este respecto, cabe destacar que otras moléculas con propiedades proaterogénicas se elevan en el estado postprandial (27).

Si los putativos efectos perjudiciales de la hiperglucemia postprandial están relacionados con la altura absoluta del pico de glucosa en plasma o con la magnitud de la excursión de la glucosa en plasma después de la comida es actualmente difícil de hipotetizar. La primera hipótesis parece más plausible, de modo que el mismo aumento de la glucosa plasmática podría ser menos deletéreo cuando se superpone a un valor justo de glucosa antes de la comida. Sin embargo, la hipótesis alternativa no puede descartarse a priori, y ambas hipótesis deben abordarse mediante estudios específicos. Estos estudios deberían aclarar si la HbA1c es capaz de representar exhaustivamente la hiperglucemia y todos sus efectos nocivos y si la hiperglucemia posprandial es un factor contribuyente independiente en la patogénesis de las complicaciones diabéticas crónicas.

La falta de correlaciones fuertes entre la HbA1c y los niveles de glucosa en un solo día es una prueba indirecta de que el perfil de glucosa en plasma/sangre varía día a día, y que 5-6 determinaciones de glucosa en plasma/sangre en un solo día, aunque son más informativas que una determinación esporádica de glucosa en ayunas o al azar, no pueden describir adecuadamente los perfiles diarios de glucosa que se producen en un período de 8 a 10 semanas. De hecho, existen pruebas fehacientes de que varias determinaciones de glucosa a lo largo de un período de varias semanas se correlacionan mejor con la HbA1c que una o varias determinaciones de glucosa en un solo día (28). Nuestros datos recogidos en pacientes a los que se les pidió que repitieran la evaluación del perfil de glucosa en sangre varias veces en casa durante un período de 1 mes son coherentes con dicha conclusión.

En promedio, el control metabólico fue satisfactorio en la mayoría de nuestros pacientes externos. Este hallazgo es coherente con los datos recogidos recientemente en ∼20.000 pacientes de tipo 2 examinados en un estudio observacional multicéntrico italiano. En este estudio, la duración media fue de 8 años y la HbA1c media fue del 7,0% (M. Velussi, comunicación personal). En este sentido, los pacientes diabéticos de tipo 2 italianos están en desacuerdo con los pacientes ingleses del UKPDS, cuya HbA1c media a los 9 años desde el diagnóstico era ∼8% en el grupo de tratamiento intensivo (1). Las razones de tales diferencias no son obvias, pero podrían incluir una mayor atención a la glucosa posprandial. No obstante, la HbA1c era >7% en muchos de los sujetos que examinamos. Además, la mayoría de ellos tenían niveles de glucosa tras las comidas que eran >8,9 mmol/l (160 mg/dl), el límite superior de los objetivos de glucosa posprandial indicados por el European Diabetes Policy Group (7). Así pues, una proporción considerable de pacientes diabéticos de tipo 2 no tratados con insulina, muchos de los cuales mostraban un nivel de HbA1c satisfactorio, tenían efectivamente un mal control de la glucosa después de las comidas. Dado que la hiperglucemia posprandial es un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular en la diabetes de tipo 2 (16), la evaluación periódica específica de la glucosa posprandial en la diabetes de tipo 2, junto con la medición de la glucosa en ayunas y de la HbA1c, parece estar justificada.

Los pacientes tratados con sulfonilureas (solas o en combinación con metformina) mostraron un peor control metabólico y excursiones de glucosa más marcadas con las comidas en comparación con los pacientes tratados con dieta o metformina sola. El hallazgo no es sorprendente si se tiene en cuenta que estos pacientes tenían una mayor duración de la diabetes y, en consecuencia, se encontraban en una fase más avanzada de la enfermedad. De hecho, el UKPDS indicó claramente que la historia natural de la diabetes de tipo 2 se caracteriza por un empeoramiento progresivo del control de la glucosa (1). No obstante, nuestros hallazgos también documentan claramente que los fármacos utilizados actualmente para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 no logran alcanzar los objetivos del tratamiento de la diabetes en la mayoría de los casos.

Aunque se les pidió que siguieran su dieta habitual el día o los días del estudio, es posible que los pacientes ambulatorios que examinamos en la clínica de diabetes hubieran cumplido mejor de lo habitual con su dieta. Esto podría haber disminuido sus picos de glucosa posprandial y reducir la correlación de la glucosa posprandial con la HbA1c. Sin embargo, encontramos resultados consistentes en los pacientes externos que evaluaron los perfiles de glucosa en casa. Además, descubrimos que los valores de glucosa preprandiales tenían relaciones más fuertes con la HbA1c que los valores postprandiales cuando examinamos retrospectivamente los perfiles de glucosa en aquellos pacientes que realizaban regularmente la monitorización de la glucemia en casa y mostraban su diario de glucosa durante las visitas periódicas en la Clínica de Diabetes de Verona (M.M., B.E., datos no publicados). Ciertamente, estos sujetos no habían vigilado su dieta más de cerca.

En conclusión, la monitorización de la glucosa en la diabetes de tipo 2 parece ser más compleja de lo que se pensaba, porque la glucosa plasmática en ayunas es un índice bastante pobre de los niveles de glucosa a lo largo del día. La HbA1c parece proporcionar poca información sobre los niveles de glucosa posprandiales, y no proporciona información sobre las excursiones de glucosa con las comidas. De hecho, una proporción notable de pacientes diabéticos de tipo 2 presentan un mal control de la glucosa en el estado de no-ayuno, principalmente en el periodo postprandial, incluso cuando la HbA1c es satisfactoria. Estos sujetos podrían beneficiarse del uso de medicamentos específicamente adecuados para proporcionar un perfil de insulina más fisiológico después de la comida. Así pues, la descripción exhaustiva y completa de los niveles de glucosa a lo largo del día, dado el riesgo que posiblemente conllevan, debería basarse en la monitorización no sólo de los niveles de glucosa en ayunas y/o de la HbA1c, sino también de los niveles de glucosa en otros momentos del día, especialmente en el periodo posprandial. La monitorización domiciliaria de la glucosa en sangre parece ser adecuada para cumplir este requisito. El control de la glucosa posprandial es probablemente útil para conseguir una HbA1c más baja. Un control más estricto de la glucosa posprandial también podría dar lugar a un mejor resultado en la diabetes de tipo 2. Se esperan los resultados de los ensayos de intervención diseñados específicamente para abordar esta cuestión.