¿Por qué envejecemos? Cuándo empezamos a envejecer? Cuál es el marcador de envejecimiento? ¿Existe un límite para envejecer? Estas preguntas se las ha planteado a menudo la humanidad en los últimos doscientos años. Sin embargo, a pesar de los recientes avances en biología molecular y genética, todavía no se han desvelado los misterios que controlan la duración de la vida humana.
Se han propuesto muchas teorías para explicar el proceso de envejecimiento, pero ninguna de ellas parece ser plenamente satisfactoria (1). Las teorías tradicionales del envejecimiento sostienen que éste no es una adaptación ni está programado genéticamente. Las teorías biológicas modernas sobre el envejecimiento en los seres humanos se dividen en dos categorías principales: las teorías programadas y las teorías del daño o del error. Las teorías programadas implican que el envejecimiento sigue un calendario biológico, quizá una continuación del que regula el crecimiento y el desarrollo de la infancia. Esta regulación dependería de cambios en la expresión de los genes que afectan a los sistemas responsables de las respuestas de mantenimiento, reparación y defensa. Las teorías del daño o del error hacen hincapié en las agresiones ambientales a los organismos vivos que inducen daños acumulativos a varios niveles como causa del envejecimiento.
La teoría programada tiene tres subcategorías: 1) Longevidad programada. El envejecimiento es el resultado de un encendido y apagado secuencial de ciertos genes, definiéndose la senescencia como el momento en que se manifiestan los déficits asociados a la edad. El Dr. Davidovic et al. discuten el papel de la inestabilidad genética en el envejecimiento y la dinámica del proceso de envejecimiento (1). 2) Teoría endocrina. Los relojes biológicos actúan a través de las hormonas para controlar el ritmo de envejecimiento. Estudios recientes confirman que el envejecimiento está regulado hormonalmente y que la vía de señalización insulina/IGF-1 (IIS), conservada evolutivamente, desempeña un papel clave en la regulación hormonal del envejecimiento. El Dr. van Heemst analiza el posible mecanismo subyacente a la IIS y el proceso de envejecimiento(2). 3) Teoría inmunológica. El sistema inmunológico está programado para disminuir con el tiempo, lo que conduce a una mayor vulnerabilidad a las enfermedades infecciosas y, por tanto, al envejecimiento y la muerte. Está bien documentado que la eficacia del sistema inmunitario alcanza su punto máximo en la pubertad y disminuye gradualmente a partir de entonces con el avance de la edad. Por ejemplo, a medida que se envejece, los anticuerpos pierden su eficacia y el organismo puede combatir menos enfermedades nuevas de forma eficaz, lo que provoca estrés celular y finalmente la muerte (3). De hecho, la desregulación de la respuesta inmunitaria se ha relacionado con las enfermedades cardiovasculares, la inflamación, la enfermedad de Alzheimer (EA) y el cáncer. Aunque no se han establecido relaciones causales directas para todos estos resultados perjudiciales, el sistema inmunitario ha sido implicado al menos indirectamente (4).
La teoría del daño o error incluye 1) La teoría del desgaste. Las células y los tejidos tienen partes vitales que se desgastan dando lugar al envejecimiento. Al igual que los componentes de un coche que envejece, las partes del cuerpo acaban desgastándose por el uso repetido, matándolas y luego al cuerpo. La teoría del desgaste del envejecimiento fue introducida por primera vez por el Dr. August Weismann, un biólogo alemán, en 1882, y suena perfectamente razonable para muchas personas incluso hoy en día, porque esto es lo que ocurre con la mayoría de las cosas familiares que les rodean. 2) Teoría de la tasa de vida. Cuanto mayor sea la tasa de metabolismo basal del oxígeno de un organismo, más corta será su vida (5). La teoría de la tasa de vida del envejecimiento, aunque es útil, no es del todo adecuada para explicar la duración máxima de la vida (6). El Dr. Rollo propone una versión modificada de la teoría de la tasa de vida de Pearl, que hace hincapié en el antagonismo entre el crecimiento (TOR) y la resistencia al estrés (FOXO) (7). 3) Teoría de la reticulación. La teoría de la reticulación del envejecimiento fue propuesta por Johan Bjorksten en 1942 (8). Según esta teoría, una acumulación de proteínas reticuladas daña las células y los tejidos, lo que ralentiza los procesos corporales y provoca el envejecimiento. Estudios recientes demuestran que las reacciones de reticulación están implicadas en los cambios relacionados con la edad en las proteínas estudiadas (9). 4) La teoría de los radicales libres. Esta teoría, que fue introducida por primera vez por el Dr. Gerschman en 1954, pero que fue desarrollada por el Dr. Denham Harman (10, 11), propone que el superóxido y otros radicales libres causan daños en los componentes macromoleculares de la célula, dando lugar a un daño acumulado que hace que las células, y finalmente los órganos, dejen de funcionar. Las macromoléculas como los ácidos nucleicos, los lípidos, los azúcares y las proteínas son susceptibles al ataque de los radicales libres. Los ácidos nucleicos pueden obtener una base adicional o un grupo de azúcares; romperse en forma de cadena simple o doble en la columna vertebral y enlazarse de forma cruzada con otras moléculas. El cuerpo posee algunos antioxidantes naturales en forma de enzimas, que ayudan a frenar la peligrosa acumulación de estos radicales libres, sin los cuales las tasas de muerte celular aumentarían enormemente, y la consiguiente esperanza de vida disminuiría. Esta teoría se ha visto reforzada por experimentos en los que roedores alimentados con antioxidantes lograron una mayor longevidad media. Sin embargo, en la actualidad hay algunos hallazgos experimentales que no concuerdan con esta primera propuesta. La revisión de Igor Afanas’ev muestra que la señalización de las especies reactivas del oxígeno (ERO) es probablemente la vía enzimática/genética más importante responsable del desarrollo de la senescencia celular y del envejecimiento del organismo y que la señalización de las ERO podría considerarse como un desarrollo más de la teoría de los radicales libres del envejecimiento (12). 5) Teoría del daño somático del ADN. Los daños en el ADN se producen continuamente en las células de los organismos vivos. Aunque la mayoría de estos daños se reparan, algunos se acumulan, ya que las polimerasas del ADN y otros mecanismos de reparación no pueden corregir los defectos tan rápido como aparentemente se producen. En particular, hay pruebas de la acumulación de daños en el ADN en las células no divididas de los mamíferos. Las mutaciones genéticas se producen y acumulan con el aumento de la edad, provocando el deterioro y el mal funcionamiento de las células. En particular, los daños en el ADN mitocondrial podrían provocar una disfunción mitocondrial. Por lo tanto, el envejecimiento es el resultado del daño a la integridad genética de las células del cuerpo.
Desde la década de 1930, se ha descubierto que la restricción de calorías puede prolongar la vida en animales de laboratorio (13). Se han realizado muchos estudios para intentar dilucidar los mecanismos subyacentes. Sin embargo, nuestro conocimiento sigue siendo limitado a nivel genético y molecular hasta 1990 (14). Recientemente, el grupo de Michael Ristow ha aportado pruebas de que este efecto se debe a un aumento de la formación de radicales libres dentro de las mitocondrias que provoca una inducción secundaria de una mayor capacidad de defensa antioxidante (15). En este número especial, el Dr. Shimokawa y el Dr. Trindade discuten los hallazgos recientes sobre los genes o moléculas relacionados con la restricción de calorías en modelos de roedores, en particular sobre las funciones de los factores de transcripción de la caja de horquilla O, la proteína quinasa activada por AMP y las sirtuinas (en particular SIRT1) en los efectos de la restricción de calorías en los roedores (14).
Se considera que algunas enfermedades neurológicas tienen un alto riesgo con el aumento de la edad, por ejemplo, la EA, que se diagnostica en personas mayores de 65 años. El descubrimiento de las bases moleculares de los procesos implicados en su patología o la creación y estudio de sistemas modelo de envejecimiento pueden ayudarnos a comprender mejor el proceso de envejecimiento. En las primeras fases, el síntoma más reconocido de la EA es la incapacidad de adquirir nuevos recuerdos. Estudios recientes demuestran que las células madre neurales endógenas del hipocampo del cerebro adulto pueden participar en la función de la memoria (16). La función de las células madre neurales en el hipocampo disminuye con el envejecimiento (17), pero las razones aún no están claras. Es bien sabido que el mantenimiento de los telómeros parece ser esencial para la persistencia prolongada de la función de las células madre en órganos con un amplio recambio celular (18). En 1961, el Dr. Hayflick teorizó que la capacidad de las células humanas para dividirse está limitada a aproximadamente 50 veces, después de lo cual simplemente dejan de dividirse (la teoría del límite de Hayflick del envejecimiento) (19). Según la teoría de los telómeros, se ha demostrado experimentalmente que éstos se acortan con cada división celular sucesiva (20). Ciertas células, como los óvulos y los espermatozoides, utilizan la telomerasa para restaurar los telómeros hasta el final de su cromosoma, asegurando que las células puedan seguir reproduciéndose y promover la supervivencia de la especie. Pero la mayoría de las células adultas carecen de esta capacidad. Cuando los telómeros alcanzan una longitud crítica, la célula deja de replicarse a un ritmo apreciable, por lo que muere, lo que acaba provocando la muerte de todo el organismo. La telomerasa tampoco puede evitar por completo el acortamiento de los telómeros tras una extensa división de las células madre, lo que proporciona un mecanismo putativo para el límite oportuno de la historia replicativa de las células madre y el subsiguiente decaimiento progresivo en el mantenimiento de la homeostasis de los órganos a edades avanzadas (18, 21). Un estudio reciente muestra que los telómeros se acortan con la edad en las células madre neurales del hipocampo y que los ratones deficientes en telomerasa presentan una neurogénesis reducida, así como una diferenciación neuronal y una neuritogénesis deterioradas (22). En conjunto, estos hallazgos indican la relación entre el envejecimiento del cerebro, las células madre neurales y las enfermedades neurológicas. El Dr. Taupin discute la asociación del envejecimiento con la neurogénesis haciendo hincapié en el papel de la neurogénesis adulta en la patogénesis de las enfermedades neurológicas (23).
En general, aunque se han propuesto múltiples teorías sobre el envejecimiento, actualmente no existe un consenso sobre esta cuestión. Muchas de las teorías propuestas interactúan entre sí de forma compleja. Si se comprenden y se ponen a prueba las teorías existentes y las nuevas sobre el envejecimiento, tal vez sea posible promover un envejecimiento satisfactorio, así como aumentar la duración de la vida de la humanidad.