Presentación del caso
Un adolescente de dieciséis años fue llevado a nuestro departamento con quejas de «irritabilidad, comportamiento regresivo, apatía, llanto y absentismo escolar». Al interrogar a sus padres se supo que las quejas han estado presentes durante el último año. El paciente había empezado a mostrar ansiedad durante la separación de su madre, lloraba con frecuencia y se quejaba de dolores vagos, letargo, olvido y reducción de la concentración alternando con pensamientos acelerados, irritabilidad, anhedonia, distracción, reducción del sueño y del apetito. El habla se redujo y se aisló progresivamente de sus compañeros. Se negaba a ir a la escuela y, cuando lo enviaban, se ausentaba con frecuencia. Sus padres informaron que estaba frecuentemente agitado, que pasaba su tiempo libre frente al ordenador y que se endeudaba excesivamente con sus tarjetas de crédito comprando artículos online. No había antecedentes de compras compulsivas ni de juergas de compra. La personalidad premórbida del adolescente fue descrita como extrovertida, eutímica y activa. Era muy querido por sus amigos, aunque el personal académico informó de problemas de atención a partir del segundo grado. Sus profesores también informaron de inquietud e impulsividad, que era especialmente prominente en las clases de matemáticas.
En el examen del estado mental, se observó un deterioro de la atención, la concentración, así como insomnio, reducción de la memoria de trabajo y a corto plazo, alucinaciones auditivas elementales (es decir, golpes y timbres), olfativas (es decir, goma quemada, perfumes y tabaco) y visuales (es decir, una forma blanca, parecida a la de un hombre, especialmente presente por las noches), así como ideación suicida pasiva. El juicio, el pensamiento abstracto y la prueba de realidad estaban deteriorados. El habla era hipofónica, el proceso de pensamiento era lento. El contenido del pensamiento se encontró empobrecido y dominado por las quejas somáticas, los delirios de referencia, la culpa y la difusión del pensamiento. El estado de ánimo estaba embotado y el afecto era de rango restringido. La actividad psicomotriz y el apetito estaban reducidos.
El paciente informó que esas quejas surgieron en el último año y que las alucinaciones se añadieron en los últimos tres meses. En el último mes, surgieron delirios de referencia (es decir, pensar que los demás le miraban y hablaban de él), delirios de culpa (es decir, que había pecado y sería castigado) y el paciente informó de que sus pensamientos se emitían para que los demás pudieran leer y entender sus pensamientos. No había antecedentes de consumo de sustancias psicoactivas, encefalitis, uso de antipsicóticos/antieméticos, exposición a compuestos de monóxido de carbono u organofosforados o factores de estrés. La paciente no era vegetariana. La historia médica anterior y los antecedentes familiares no presentaban ningún signo de psicopatología ni de trastornos médicos crónicos. La exploración física y neurológica reveló glositis, ataxia, rigidez en ambos hombros, rigidez de rueda dentada en el codo izquierdo, problemas bilaterales de coordinación en la exploración cerebelosa, disminución del balanceo de los brazos y cara enmascarada. El signo de Romberg estaba presente aunque no se pudieron observar signos o síntomas de neuropatía periférica. La evaluación con la Escala de Calificación de Síntomas Extrapiramidales (ESRS) arrojó una puntuación de 19, siendo positivos los ítems de bradiquinesia y parkinsonismo.
La electroencefalografía, la electromiografía, los potenciales evocados somatosensoriales, el análisis del líquido cefalorraquídeo, la resonancia magnética craneal, las pruebas de función tiroidea y hepática, las enzimas pancreáticas, los electrolitos, la parathormona, la ceruloplasmina y el recuento sanguíneo total estaban dentro de los límites normales. El VIH (ELISA) fue negativo. El nivel de cobre en orina de 24 horas estaba dentro de los límites normales. Un examen oftalmológico descartó la presencia de un anillo de Kayser Fleischer. Un frotis de sangre periférica con tinción de Wright resultó normal. La endoscopia reveló atrofia de la mucosa gástrica, mientras que una muestra de biopsia tomada durante la endoscopia reveló colonización por Helicobacter Pylori. Se administró una prueba de Schilling para determinar la etiología de la deficiencia de vitamina B12 y se observó que los niveles de vitamina B12 radiomarcada eran bajos tanto en la etapa I como en la II de la prueba, lo que se pensó que reflejaba una malabsorción.
Las pruebas psicométricas con los Inventarios de Depresión de Beck (BDI) y de Ansiedad (BAI) revelaron puntuaciones de 35 (puntuación de corte = 17, síntomas de depresión grave) y 36 (sin una puntuación de corte definida clínicamente, aunque denotando ansiedad grave), respectivamente . Una evaluación con la versión turca de la Young Mania Rating Scale (YMRS), que no tiene una puntuación de corte clínicamente designada, arrojó una puntuación de 13 . Los síntomas psicóticos se evaluaron con la Escala de Síndrome Positivo y Negativo y la paciente obtuvo una puntuación de 20, 23 y 56 en las subescalas de Psicopatología Positiva, Negativa y General (Total 99) . Los niveles de vitamina B 12 resultaron ser de 166 ng/mL en dos pruebas posteriores después de 6-8 horas de ayuno con el método de inmunoensayo a través de Advia Centaur XTTM (Normal 197-400 ng/mL) mientras que los niveles de folato y transcobalamina fueron normales. La hemoglobina era de 10 g/dL (normal 14-18 g/dL) y el VCM era de 98 fL (normal 80-100 fL). El examen de la médula ósea no reveló cambios megaloblásticos.
Como resultado de la historia y las evaluaciones y observando que los síntomas psicóticos se superponían a los síntomas afectivos-ansiosos, la paciente fue diagnosticada de Trastorno del estado de ánimo con rasgos psicóticos mixtos debido a la deficiencia de vitamina B12 según los criterios del DSM-IV-TR y se inició el tratamiento con risperidona 0,5 mg/día y vitamina B12 intramuscular 500 mcg/día . Se eligió la risperidona por ser uno de los antipsicóticos atípicos más utilizados para el tratamiento de la psicosis, los trastornos generalizados del desarrollo, el retraso mental, los trastornos del estado de ánimo y los trastornos de la conducta en niños y adolescentes, y por no tener ninguna interacción conocida con la vitamina B12. El rango de dosis habitual de risperidona para la psicosis aguda y el trastorno del estado de ánimo es de 2 a 8 mg/día, mientras que nosotros empezamos a administrar risperidona a 0,5 mg/día para ayudar a estabilizar al paciente mientras se completaban los estudios médicos y los tratamientos. La vitamina B12 fue el único suplemento vitamínico iniciado.
Al mismo tiempo el paciente fue remitido para el tratamiento de Helicobacter pylori y se le prescribió claritromicina 1000 mg/día, lansoprazol 60 mg/día y amoxicilina 2000 mg/día. Una visita de seguimiento en la segunda semana reveló que no había rasgos psicóticos, que el signo de Romberg era negativo y que las pruebas cerebelosas estaban dentro de los límites normales. Los síntomas extrapiramidales se redujeron. Tanto el paciente como su madre informaron de que la apatía, el llanto, el comportamiento regresivo y el absentismo escolar se habían reducido. Una evaluación con el BDI y el BAI reveló puntuaciones de 9 y 15, respectivamente, mientras que la evaluación con el ESRS y el YMRS arrojó una puntuación de 3 para ambos. Las puntuaciones del PANSS para las subescalas de psicopatología positiva, negativa y general fueron 13, 15 y 36 respectivamente (Total 64). Los niveles de vitamina B12 se midieron en esta visita como 595 ng/mL. A la segunda semana, se suspendió la risperidona y se continuó el tratamiento con vitamina B12 parenteral con inyecciones mensuales durante 3 meses. El curso temporal de los cambios en el BDI, BAI, PANSS y sus subescalas, YMRS y ESRS según los niveles de Vitamina B12 se ilustra en la Figura11.
Los niveles de Vitamina B12 del paciente al inicio, en la segunda, cuarta, octava, duodécima y vigésima cuarta semana se comparan con los cambios en las pruebas psicométricas.
Una endoscopia de seguimiento y una biopsia al primer mes revelaron que el H. pylori estaba erradicado de la mucosa gástrica. El paciente fue seguido durante otros 6 meses a intervalos mensuales y los síntomas psiquiátricos no reaparecieron en el momento de la última evaluación.
Este estudio informa de un caso de deficiencia de vitamina B12 en un adolescente que presentó síntomas mixtos de trastorno del estado de ánimo con rasgos psicóticos, así como síntomas extrapiramidales, y su respuesta al tratamiento con vitamina B12. Aunque la administración simultánea de risperidona en nuestra paciente puede considerarse una limitación a la luz de los informes sobre la mejora de los síntomas psicóticos ya en la primera semana, el hecho de que la dosis administrada de 0,5 mg/día fuera inferior a las dosis recomendadas para controlar la psicosis aguda y los trastornos del estado de ánimo puede apoyar el efecto beneficioso del tratamiento con vitamina B12 . El curso de la mejora en las medidas psicométricas con los cambios en los niveles de vitamina B12 también puede apoyar esta hipótesis (Figura (Figura11).
Hasta ahora, sólo había un informe de un caso de trastorno psicótico, de nuevo concomitante con síntomas extrapiramidales asociados con la deficiencia de vitamina B12 y folato en un adolescente masculino de 12 años y este caso también se informó de Turquía . El curso temporal y la respuesta al tratamiento, así como el contenido de los síntomas del paciente comunicado por Dogan y sus colegas parecen ser similares a los de nuestro paciente y, aunque los niveles de folato en nuestro paciente estaban dentro de los límites normales, se puede argumentar que la deficiencia de vitamina B12 puede haber enmascarado la deficiencia de folato concurrente en nuestro paciente.
Tampoco está claro por qué la deficiencia de vitamina B12 conduce a síntomas neuropsicológicos prominentes en algunos pacientes y no en otros. El polimorfismo C677T del gen de la metileno-tetrahidrofolato reductasa (MTHFR), que tiene una prevalencia elevada en los países mediterráneos, puede proteger a los pacientes con niveles defectuosos de Vitamina B12 contra la aparición de síntomas hematológicos y la homocigosidad para este gen puede ser elevada en las poblaciones turcas, especialmente del este de Turquía.
Otra característica interesante tanto de nuestra paciente como de la reportada por Dogan y colegas parece ser la prominencia de los síntomas extrapiramidales en la presentación . Esto puede ser debido a la disociación entre los síntomas neurológicos y hematológicos, presumiblemente debido al polimorfismo MTHFR o, alternativamente, puede ser debido a los cambios en los ganglios basales, especialmente el globo pálido, como se observa en la academia de Methly-malonic . También puede postularse que los pacientes con mutaciones menos severas de la metil-malonil coA mutasa pueden ser asintomáticos inicialmente y la actividad reducida de la enzima, tal vez en situaciones de deficiencia de vitamina B12 puede conducir a cambios en los ganglios basales . También puede llamar la atención que tanto nuestro paciente como los otros dos casos de deficiencia de vitamina B12 con síntomas extrapiramidales sean varones . Aunque la falta de evaluación de los volúmenes de los ganglios basales en nuestro paciente puede ser también una limitación de nuestro estudio, puede decirse que son necesarios futuros estudios que evalúen los volúmenes de los ganglios basales en pacientes con deficiencia de vitamina B12.
La fisiopatología de los síntomas extrapiramidales en pacientes con deficiencia de vitamina B12 está lejos de estar clara, aunque existen algunas pruebas indirectas. En primer lugar, la S-adenosilmetionina (SAM) en el metabolismo de la transferencia de carbono es el único donante de metilo en el Sistema Nervioso Central y se ha informado de que los ratones knockout para la enzima MTHFR tienen una SAM reducida, una hipometilación global del ADN y una patología cerebelosa . En segundo lugar, la cisteína, que es un precursor del principal amortiguador redox intracelular, el glutatión, es un producto de descomposición de la homocisteína y, por tanto, del metabolismo de transferencia del carbono. Las neuronas carecen de esta vía y dependen de la glía para su producción, lo que las hace más susceptibles al daño oxidativo. Los hechos de que el MDA (malondialdehído) es una medida de la peroxidación de los lípidos de la membrana y de que el MMA (metil malónico) es un error innato del metabolismo que suele presentarse con síntomas extrapiramidales agudos en los bebés y que a veces responde al tratamiento con vitamina B12 también apoyan la importancia de la vitamina B12 en la prevención del daño oxidativo, tal vez especialmente para las neuronas dopaminérgicas . En tercer lugar, la MTHFR también interviene en el metabolismo de la tetrahidrobiopterina y esta última es necesaria para la síntesis de la dopamina y la serotonina. También actúa directamente sobre receptores de membrana específicos para liberar neurotransmisores monoamínicos, además de tener efectos antioxidantes protectores específicos en las neuronas dopaminérgicas . La dopamina también estimula la metilación de los fosfolípidos de la membrana neuronal y esta reacción depende de la vía del folato de carbono único, lo que subraya la importancia de la relación entre la neurotransmisión dopaminérgica y el metabolismo de carbono único . Por último, las sinapsis colinérgicas también pueden estar implicadas en la fisiopatología debido a la dependencia de la síntesis de colina de la SAM . El globo pálido, entre los ganglios basales, puede ser especialmente vulnerable a estos mecanismos fisiopatológicos. Independientemente del mecanismo fisiopatológico implicado, se necesitan más estudios con muestras más amplias para determinar la prevalencia de los síntomas extrapiramidales en pacientes con deficiencia de vitamina B 12 de diferentes cohortes de edad.