La tos ferina o tos convulsa es una enfermedad infecciosa aguda de las vías respiratorias causada principalmente por Bordetella pertussis y, con menor frecuencia, por Bordetella parapertussis (1). Hasta hace dos décadas, la tos ferina en adultos era una curiosidad médica (2-4), pero con la purificación de los antígenos específicos de las especies de Bordetella, el desarrollo de inmunoensayos enzimáticos fiables que permiten un diagnóstico serológico preciso y un mejor conocimiento de la duración de la inmunidad por la vacunación, se ha demostrado claramente que la B pertussis es una causa común de tos prolongada en adultos. De hecho, su incidencia ha ido aumentando gradualmente durante la última década tanto en adultos como en adolescentes. Dado el reconocimiento de la importancia de la tos ferina como causa de tos prolongada en adultos y la llegada de las nuevas vacunas acelulares contra la tos ferina, es oportuno revisar los conceptos actuales de la patogénesis de la tos ferina, su epidemiología en adultos y la utilidad del impacto previsto de la vacuna acelular.

Las raíces del nombre tos ferina («per» que significa intensa o perniciosa y «tussis» que significa tos) describen adecuadamente las manifestaciones clínicas de esta enfermedad, caracterizada por una tos paroxística progresiva y repetitiva con molestias sistémicas relativamente menores. El término «tos ferina» proviene del característico chillido inspiratorio que se observa con frecuencia en los niños. La enfermedad se mencionó por primera vez en Inglaterra en el siglo XVI, pero la enfermedad fue descrita claramente por primera vez por Sydenham en el siglo XVII (5). No fue hasta 1906 cuando Bordet y Gengou aislaron el agente etiológico del tracto respiratorio de los niños afectados (6).

B pertussis y B parapertussis son cocobacterias no móviles, Gramnegativas, que se encuentran entre las más pequeñas de las bacterias, midiendo menos de 1 µm de ancho y largo. En los últimos años se ha generado una gran cantidad de información sobre los factores de virulencia producidos por B pertussis, la regulación de su expresión y sus mecanismos moleculares de acción. Los factores de virulencia de B pertussis han sido revisados recientemente (7), y sólo se proporcionará una breve descripción. Los factores de virulencia más importantes son las adhesinas, la toxina de la adenilato ciclasa (AC), la citotoxina traqueal (TCT) y la toxina pertussis (PT). Las adhesinas o los aglutinógenos (incluyendo la hemaglutinina filamentosa, la pertactina y las fimbrias), y posiblemente la TCT y la PT, proporcionan una serie redundante de interacciones con las células epiteliales respiratorias ciliadas que comienzan en la nasofaringe y descienden a las regiones más profundas del árbol traqueobronquial (8). El FHA parece mediar la unión de B pertussis a múltiples tipos de células mediante la interacción con integrinas específicas dentro de la superficie celular, y es un componente de la mayoría de las vacunas acelulares. La pertactina es una proteína de la membrana externa que contribuye a la unión y se ha incluido en las nuevas vacunas acelulares. Las fimbrias también participan en la unión a la superficie celular, pero en una fase posterior del proceso. Con la redundancia de las adhesinas que se unen a la superficie celular y con las contribuciones de PT y TCT al proceso de unión, ha sido difícil determinar con precisión la secuencia de eventos y el papel relativo que desempeña cada uno de los factores en el proceso infeccioso.

Después de la expresión de los factores de adhesión, se cree que la producción programada y regulada de exotoxinas proteicas y TCT es la base molecular de las manifestaciones clínicas de la tos ferina (9). La producción de la toxina AC, la TCT y la PT tienen profundos efectos en el huésped, y se propone que esta última es el principal factor responsable del cuadro clínico característico de la tos ferina. La AC de B pertussis es también una hemolisina y tiene la capacidad de catalizar la producción de niveles muy altos de AMP cíclico, que tiene un profundo efecto sobre las funciones antibacterianas de los fagocitos. Esta toxina también induce la apoptosis en los macrófagos y otras células. Se ha determinado la estructura molecular de la TCT, que es un producto de degradación del proceso de reciclaje de la capa de peptidoglicano (10), y tiene la capacidad de provocar la estasis de los cilios y efectos letales en las células epiteliales respiratorias. A nivel molecular, el TCT induce la producción de interleucina-1 y de óxido nítrico sintasa. La PT pertenece a un grupo de ribosil transferasas bacterianas que tienen la capacidad de modificar proteínas específicas del huésped, en particular las proteínas G de la célula huésped mediante la inhibición de la transducción de señales. Debido a su acción sobre varias células diana, provoca una gran variedad de efectos (7). La administración intratraqueal de organismos puros de la especie Bordetella y de organismos de la especie Bordetella deficientes en PT en un modelo de rata apunta a que la PT tiene un papel en la inducción de la tos en la tos ferina (11,12). La duración prolongada de la tos apoya el concepto de la participación de una toxina de acción prolongada. El PT tiene otros efectos biológicos, como la inducción de la linfocitosis, la sensibilización a los efectos de la histamina y el aumento de la utilización de la glucosa. No se ha dilucidado completamente si el PT actúa solo en su papel patogénico o si requiere otros factores o promotores. La PT se incluye como componente de todas las vacunas acelulares contra la tos ferina.

La tos ferina es una enfermedad de distribución mundial. Gran parte de los conocimientos sobre su epidemiología e historia natural se obtuvieron a principios de la década de 1900, antes de que se introdujera la primera vacuna a finales de la década de 1940. Se produce a lo largo de todo el año, y la tasa de ataques se rige en gran medida por la intimidad y la frecuencia de la exposición a individuos susceptibles. Las tasas de ataque intrafamiliar de los individuos susceptibles eran a menudo tan altas como el 70% o el 80%, en consonancia con que se trata de un agente muy contagioso. La enfermedad no sólo era endémica, sino que tenía picos epidémicos cada dos o cinco años. En la época anterior a la vacuna, las tasas medias de ataque en Estados Unidos eran de 157/100.000 habitantes. Sin embargo, dado que se estima que la notificación es sólo del 18%, la tasa de ataques ajustada era considerablemente mayor, de 872/100.000 habitantes. Entre el 60% y el 80% de los casos se notificaron en niños menores de cinco años, y menos del 3% de los casos se produjeron en personas de 15 años o más (5). La tos ferina fue una causa importante de mortalidad infantil, con tasas de mortalidad que alcanzaron un máximo de 4,3/1000 habitantes en un momento dado. La tos ferina en la población adulta en la era prevacunal se consideraba poco común y a menudo era menos grave en su sintomatología. Esto puede atribuirse probablemente a las repetidas exposiciones a la tos ferina en la infancia y la adolescencia, lo que ha provocado una elevada inmunidad en los adultos. Sin embargo, la importancia de los adultos como reservorios de las especies de Bordetella fue destacada en varias publicaciones, y Cherry (5) presentó una viñeta extraída de la descripción original de Luttinger de 1916 de «Pertussis Pete». A lo largo de varias semanas de estancia en casa de varios familiares, contagió la tos ferina a varios niños antes de embarcarse hacia Italia, tras alistarse en el ejército.

En la era postvacunal, la incidencia de la tos ferina se redujo drásticamente, pero se mantuvo en un nivel bajo de endemicidad con continuos períodos epidémicos cíclicos. Esta observación sugería que la inmunización controlaba la enfermedad pero no necesariamente la circulación del organismo en la población. En la era postvacunal también se ha producido un cambio en la edad máxima de la enfermedad en comparación con la era prevacunal. En los Estados Unidos, de 1982 a 1997, la tasa de ataques de tos ferina demostró un modesto aumento, y se consideró que una contribución significativa era el resultado de un aumento real de la tos ferina en los adultos o, al menos, un mayor reconocimiento en esta población (13). Un estudio reciente sobre un brote de tos ferina en Vermont (Estados Unidos) reveló que el 23% de los casos se dieron en personas de 20 años o más (14). La incidencia notificada de tos ferina en adolescentes en Massachusetts, Estados Unidos, aumentó de 13/100.000 habitantes en 1989 a 121/100.000 habitantes en 1996; también aumentó en adultos de 0,4/100.000 habitantes a 6/100.000 habitantes durante el mismo periodo de tiempo (14). Los datos de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades revelaron que la proporción de todos los casos notificados que se produjeron en personas de 10 años o más aumentó del 13% en 1980 al 47% en 1998 (14). No se considera que todos estos aumentos estén relacionados con la mejora del reconocimiento y la notificación. En estos y otros informes sobre la aparición de la tos ferina en adultos (15-21), las características comunes incluían paroxismos de tos y una tos que duraba más de dos semanas. Por lo tanto, está claro que los adultos probablemente representan la mayoría de los pacientes con tos ferina B y el principal reservorio de la infección.

La incidencia de la tos ferina en Canadá también disminuyó drásticamente tras la introducción de la vacuna de células enteras, pero ha aumentado en la última década (22,23), a pesar de la elevada cobertura vacunal en niños menores de siete años. Durante la década de 1990, la incidencia media anual fue de 24/100.000 habitantes para las personas de 10 a 19 años y de 2,7/100.000 habitantes para los mayores de 20 años. Tres estudios canadienses estimaron que la tasa de ataque secundario de tos ferina en adolescentes y adultos por contacto doméstico oscilaba entre el 11% y el 18% para las personas de 18 a 29 años y entre el 8% y el 33% para las de 30 años o más (24-26). Recientemente se ha estimado que entre el 10% y el 25% de los adolescentes y adultos canadienses son susceptibles de contraer la tos ferina (27). La explicación de estos resultados es la disminución de la inmunidad en quienes habían recibido la vacuna de células enteras durante la infancia, una disminución de la población que puede haber adquirido una infección natural con una inmunidad más duradera, mejoras en el diagnóstico y la vigilancia, y posibles cambios genéticos en las cepas actuales en comparación con las cepas de tos ferina B a partir de las cuales se preparó la vacuna original de células enteras.

La búsqueda de vacunas menos reactogénicas para lactantes y niños condujo al desarrollo de las vacunas acelulares contra la tos ferina, que contienen una o más proteínas purificadas del organismo de la tos ferina, incluyendo PT, FHA, pertactina y aglutinógenos fimbriales. La seguridad y la inmunogenicidad de estos preparados se demostraron inicialmente en adultos antes de su administración a lactantes y niños (28-36). Estos estudios allanaron el camino para el uso de vacunas acelulares como inmunización de refuerzo para niños mayores y adultos. El Comité Consultivo Nacional de Inmunización de Canadá publicó recientemente recomendaciones para el uso en adultos de una vacuna acelular contra la tos ferina, que se combina con toxoides tetánicos y diftéricos (27). Estas recomendaciones se hicieron reconociendo que hay pocos datos sobre el efecto de una dosis de refuerzo de una preparación acelular de una vacuna contra la tos ferina en la epidemiología de la tos ferina. La vacuna combinada contra el tétanos, la difteria y la tos ferina acelular, que es el primer producto de este tipo autorizado en Canadá, se recomienda actualmente en sustitución de la dosis habitual de refuerzo contra el tétanos y la difteria que se utiliza en adultos y adolescentes de 12 años o más previamente inmunizados. La vacuna no se recomienda para una serie primaria. El objetivo es reducir la morbilidad y la mortalidad asociadas a la infección por tos ferina en Canadá. Un debate interesante es si la nueva vacuna combinada debe ofrecerse universalmente a los adultos a intervalos de 10 años, con el potencial de reducir el reservorio de portadores adultos y la transmisión a bebés y niños, o si los programas selectivos dirigidos (trabajadores de guarderías, trabajadores de la salud) serían más rentables. A medida que surjan nuevos datos, las respuestas a estas preguntas deberían estar disponibles para orientar a los responsables políticos respecto a las mejores opciones en función de la población. Independientemente del curso de acción que se tome, es menos probable que continúe la creciente incidencia de tos ferina observada en las últimas dos décadas, y es de esperar que no haya nuevas apariciones en la literatura médica de «Tos ferina Pete».