Una de las razones por las que el Covid-19 se ha propagado tan rápidamente por todo el mundo es que durante los primeros días tras la infección, las personas se sienten sanas. En lugar de quedarse en casa en la cama, pueden salir y transmitir el virus sin saberlo. Pero además de estos pacientes presintomáticos, la implacable propagación silenciosa de esta pandemia también se ve facilitada por un grupo más misterioso de personas: los llamados asintomáticos.

Según diversas estimaciones, entre el 20 y el 45% de las personas que contraen el Covid-19 -y posiblemente más, según un estudio reciente de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades- navegan por una infección por coronavirus sin darse cuenta de que la han tenido. No hay fiebre ni escalofríos. No hay pérdida del olfato ni del gusto. No hay dificultades para respirar. No sienten nada.

Los casos asintomáticos no son exclusivos de Covid-19. Ocurren con la gripe común, y probablemente también aparecieron en la pandemia de 1918, según el epidemiólogo Neil Ferguson, del Imperial College de Londres. Pero los científicos no están seguros de por qué ciertas personas superan Covid-19 sin problemas. «Eso es un tremendo misterio en este momento», dice Donald Thea, experto en enfermedades infecciosas de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Boston.

La teoría predominante es que sus sistemas inmunitarios combaten el virus con tanta eficacia que nunca enferman. Pero algunos científicos confían en que la respuesta agresiva del sistema inmunitario, la producción de anticuerpos y otras moléculas para eliminar una infección, es sólo una parte de la historia.

Estos expertos están aprendiendo que el cuerpo humano puede no librar siempre una guerra total contra los virus y otros patógenos. También puede ser capaz de acomodar una infección, a veces de forma tan perfecta que no surgen síntomas. Este fenómeno, conocido como tolerancia a las enfermedades, es bien conocido en las plantas, pero sólo se ha documentado en los animales en los últimos 15 años.

La tolerancia a las enfermedades es la capacidad de un individuo, debido a una predisposición genética o a algún aspecto de su comportamiento o estilo de vida, de prosperar a pesar de estar infectado con una cantidad de patógenos que enferma a otros. La tolerancia adopta diferentes formas, dependiendo de la infección. Por ejemplo, cuando se está infectado por el cólera, que provoca una diarrea acuosa que puede matar rápidamente por deshidratación, el cuerpo podría movilizar mecanismos que mantienen el equilibrio de líquidos y electrolitos. Durante otras infecciones, el organismo puede modificar el metabolismo o activar los microbios intestinales, sea cual sea el ajuste interno necesario para prevenir o reparar daños en los tejidos o para hacer que un germen sea menos vicioso.

Los investigadores que estudian estos procesos se basan en experimentos invasivos que no pueden realizarse en las personas. Sin embargo, consideran que las infecciones asintomáticas son una prueba de que la tolerancia a la enfermedad se produce en los seres humanos. Al menos el 90% de los infectados por la bacteria de la tuberculosis no enferman. Lo mismo ocurre con muchos de los 1.500 millones de personas de todo el mundo que viven con gusanos parasitarios llamados helmintos en sus intestinos. «A pesar de que estos gusanos son organismos muy grandes y básicamente migran a través de los tejidos y causan daños, muchas personas son asintomáticas. Ni siquiera saben que están infectadas», afirma Irah King, profesora de inmunología de la Universidad McGill. «Y entonces la pregunta es: ¿qué hace el cuerpo para tolerar este tipo de infecciones invasivas?»

Aunque los científicos han observado durante décadas los procesos fisiológicos que minimizan el daño tisular durante las infecciones en animales, sólo recientemente han empezado a pensar en ellos en términos de tolerancia a la enfermedad. Por ejemplo, King y sus colegas han identificado células inmunitarias específicas en ratones que aumentan la resistencia de los vasos sanguíneos durante una infección por helmintos, lo que conduce a una menor hemorragia intestinal, incluso cuando hay el mismo número de gusanos.

«Esto se ha demostrado en plantas, bacterias y otras especies de mamíferos», dice King.

«¿Por qué íbamos a pensar que los humanos no habrían desarrollado este tipo de mecanismos para promover y mantener nuestra salud frente a las infecciones?», añade.

En un reciente editorial de Frontiers in Immunology, King y su colega de McGill, Maziar Divangahi, describen sus esperanzas a largo plazo en este campo: Un conocimiento más profundo de la tolerancia a las enfermedades, escriben, podría conducir a «una nueva edad de oro de la investigación y el descubrimiento de las enfermedades infecciosas».

Los científicos han considerado tradicionalmente a los gérmenes como el enemigo, un enfoque que ha generado antibióticos y vacunas de incalculable valor. Pero más recientemente, los investigadores han llegado a comprender que el cuerpo humano está colonizado por billones de microbios que son esenciales para una salud óptima, y que la relación entre los seres humanos y los gérmenes es más matizada.

Los virus y las bacterias entrometidos han existido desde el comienzo de la vida, por lo que tiene sentido que los animales hayan evolucionado para manejarlos, además de combatirlos. Atacar a un patógeno puede ser eficaz, pero también puede ser contraproducente. Por un lado, los agentes infecciosos encuentran formas de evadir el sistema inmunitario. Además, la propia respuesta inmunitaria, si no se controla, puede volverse letal, aplicando su fuerza destructiva a los propios órganos del cuerpo.

«Con cosas como el Covid, creo que va a ser muy paralelo a la tuberculosis, donde se tiene esta situación de Ricitos de Oro», dice Andrew Olive, inmunólogo de la Universidad Estatal de Michigan, «donde se necesita esa cantidad perfecta de inflamación para controlar el virus y no dañar los pulmones.»

Algunos de los mecanismos clave de tolerancia a la enfermedad que los científicos han identificado tienen como objetivo mantener la inflamación dentro de esa estrecha ventana. Por ejemplo, las células inmunitarias denominadas macrófagos alveolares en el pulmón suprimen la inflamación una vez que disminuye la amenaza que supone el patógeno.

Todavía se desconoce en gran medida por qué existe una gama tan amplia de respuestas al Covid-19, desde la asintomática hasta la enfermedad leve, pasando por la inactividad durante semanas en casa y el fallo total de los órganos. «Es muy, muy pronto», dice Andrew Read, experto en enfermedades infecciosas de la Universidad Estatal de Pensilvania que ayudó a identificar la tolerancia a la enfermedad en los animales. Read cree que la tolerancia a la enfermedad puede explicar, al menos en parte, por qué algunas personas infectadas presentan síntomas leves o ninguno. Esto puede deberse a que son mejores en la eliminación de subproductos tóxicos, dice, «o en la reposición de sus tejidos pulmonares a un ritmo más rápido, ese tipo de cosas».

El punto de vista científico dominante sobre los asintomáticos es que sus sistemas inmunológicos están especialmente bien afinados. Esto podría explicar por qué los niños y los adultos jóvenes constituyen la mayoría de las personas sin síntomas, ya que el sistema inmunitario se deteriora naturalmente con la edad. También es posible que el sistema inmunitario de los asintomáticos haya sido preparado por una infección previa con un coronavirus más leve, como los que causan el resfriado común.

Los casos asintomáticos no reciben mucha atención por parte de los investigadores médicos, en parte porque estas personas no van al médico y, por tanto, son difíciles de localizar. Pero Janelle Ayres, fisióloga y experta en enfermedades infecciosas del Salk Institute For Biological Studies, que ha sido líder en la investigación de la tolerancia a la enfermedad, estudia precisamente a los ratones que no enferman.

El elemento básico de esta investigación es algo llamado la prueba de la «dosis letal 50», que consiste en dar a un grupo de ratones suficiente patógeno para matar a la mitad. Al comparar los ratones que viven con los que mueren, la investigadora determina los aspectos específicos de su fisiología que les permiten sobrevivir a la infección. Ha realizado este experimento decenas de veces utilizando diversos patógenos. El objetivo es averiguar cómo activar las respuestas que mantienen la salud en todos los animales.

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Un rasgo distintivo de estos experimentos -y algo que la sorprendió al principio- es que la mitad que sobrevive a la dosis letal es alegre. No les afecta en absoluto la misma cantidad de patógeno que mata a sus homólogos. «Pensé que todos enfermarían, que la mitad viviría y la otra mitad moriría, pero no fue así», dice Ayres. «Descubrí que la mitad enfermaba y moría, y la otra mitad nunca enfermaba y vivía».

Ayres ve que algo similar ocurre en la pandemia del Covid-19. Al igual que sus ratones, los asintomáticos parecen tener cantidades similares del virus en sus cuerpos que las personas que caen enfermas, y sin embargo, por alguna razón, se mantienen sanos. Los estudios demuestran que sus pulmones suelen mostrar daños en las tomografías computarizadas, y sin embargo no les cuesta respirar (aunque está por ver si se librarán totalmente de los impactos a largo plazo). Además, un pequeño estudio reciente sugiere que los asintomáticos montan una respuesta inmune más débil que las personas que enferman – lo que sugiere que hay mecanismos en funcionamiento que no tienen nada que ver con la lucha contra la infección.

«¿Por qué, si tienen estas anormalidades, están sanos?» se pregunta Ayres. «Potencialmente porque tienen mecanismos de tolerancia a la enfermedad activados. Estas son las personas que tenemos que estudiar».

El objetivo de la investigación sobre la tolerancia a la enfermedad es descifrar los mecanismos que mantienen sanas a las personas infectadas y convertirlos en terapias que beneficien a todos. «Se quiere tener una planta tolerante a la sequía, por razones obvias, así que ¿por qué no íbamos a querer tener una persona tolerante a los virus?» pregunta Read.

Un experimento de 2018 en el laboratorio de Ayres ofreció una prueba de concepto para ese objetivo. El equipo administró una infección causante de diarrea a ratones en un ensayo de dosis letal 50, y luego comparó el tejido de los ratones que murieron con los que sobrevivieron, buscando diferencias. Descubrieron que los ratones asintomáticos habían utilizado sus reservas de hierro para dirigir la glucosa extra a las hambrientas bacterias, y que los gérmenes pacificados ya no suponían una amenaza. Posteriormente, el equipo convirtió esta observación en un tratamiento. En otros experimentos, administraron suplementos de hierro a los ratones y todos los animales sobrevivieron, incluso cuando la dosis de patógenos se multiplicó por mil.

Cuando se produjo la pandemia, Ayres ya estaba estudiando ratones con neumonía y el mal característico de Covid-19, el síndrome de dificultad respiratoria aguda, que puede ser desencadenado por diversas infecciones. Su laboratorio ha identificado marcadores que pueden informar sobre las vías candidatas para el tratamiento. El siguiente paso es comparar a las personas que han pasado a las fases graves del Covid-19 con las asintomáticas para ver si surgen marcadores parecidos a los que ha encontrado en los ratones.

Si se desarrolla un medicamento, funcionaría de forma diferente a todo lo que hay actualmente en el mercado porque sería específico para el pulmón, no para la enfermedad, y aliviaría el malestar respiratorio independientemente del patógeno responsable.

Pero por muy intrigante que sea esta perspectiva, la mayoría de los expertos advierten que la tolerancia a la enfermedad es un campo nuevo y que probablemente falten muchos años para obtener beneficios tangibles. El trabajo implica medir no sólo los síntomas sino los niveles de un patógeno en el cuerpo, lo que significa matar a un animal y buscar en todos sus tejidos. «Realmente no se pueden hacer experimentos biológicos controlados en humanos», dice Olive.

Además, hay innumerables vías de tolerancia a la enfermedad. «Cada vez que descubrimos una, descubrimos que tenemos 10 cosas más que no entendemos», dice King. Las cosas serán diferentes con cada enfermedad, añade, «así que eso se vuelve un poco abrumador».

No obstante, un número creciente de expertos coincide en que la investigación sobre la tolerancia a las enfermedades podría tener profundas implicaciones para el tratamiento de las enfermedades infecciosas en el futuro. La investigación sobre microbiología y enfermedades infecciosas «se ha centrado en el patógeno como un invasor que tiene que ser eliminado de alguna manera», dice el virólogo Jeremy Luban, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts. Y, como aclara Ayres, «en lo que realmente deberíamos pensar es en cómo evitar que la persona enferme».

Emily Laber-Warren dirige el programa de información sobre salud y ciencia de la Escuela de Periodismo Craig Newmark de la CUNY.