El ensayo clínico prospectivo de pregabalina y gabapentina para el tratamiento de la ciática: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS) es un ensayo cruzado, aleatorizado y doblemente ciego que compara la PGB con la GBP para el tratamiento de la ciática (Fig. 1). Se obtuvo la aprobación ética del comité local de ética en investigación humana, y el estudio se ha registrado en el Registro de Ensayos Clínicos de Australia y Nueva Zelanda (ANZCTR, 12613000559718). El protocolo del estudio sigue los Elementos de Protocolo Estándar: Recomendaciones para ensayos de intervención (SPIRIT) (archivo adicional 1), y en las Figs. 1 y 2 se proporcionan una figura SPIRIT y un diagrama CONSORT.

Standard Protocol Items: Recomendaciones para ensayos de intervención (SPIRIT) figura para el ensayo clínico prospectivo de pregabalina y gabapentina para el tratamiento de la ciática: Un estudio aleatorio, doble ciego y cruzado (PAGPROS). HLOC Health Locus of Control Scale

Diagrama de flujo de los Estándares Consolidados de Comunicación de Ensayos (CONSORT) para el Estudio Clínico Prospectivo de Pregabalina y Gabapentina para el Tratamiento de la Ciática: A Randomised, Double-Blind, Cross-over Study (PAGPROS)

Participantes y reclutamiento

Los participantes con ciática unilateral serán reclutados a partir de la asistencia a una clínica especializada en neurocirugía en un gran hospital terciario situado en Townsville, Australia. Los especialistas del estudio, formados por neurocirujanos consultores, realizarán una evaluación médica para obtener los antecedentes médicos y de medicación pertinentes y examinarán al paciente según los criterios de elegibilidad. Esta intervención inicial incluirá las puntuaciones de referencia de la EAV, el ODI y el HLOC. A continuación, se dirigirá al paciente al farmacéutico del ensayo, que permanecerá independiente del equipo tratante, para que dé su consentimiento y firme el documento de consentimiento informado.

Se considera que los pacientes son elegibles si cumplen todos los criterios siguientes:

• Dolor que se irradia a una sola pierna, a nivel de la rodilla o por debajo de ella

• Resonancia magnética/tomografía computarizada confirmada de ciática causada por una enfermedad degenerativa (por ejemplo, enfermedad discal degenerativa, crecimiento de espolones óseos, escoliosis degenerativa)

• Nada de PGB y uso de GBP

• Mayores de 18 años

• Comprensión suficiente del idioma inglés o asistencia de interpretación disponible para completar el tratamiento y las evaluaciones del estudio

Medicación concomitante, incluyendo analgésicos y depresores del sistema nervioso central (paracetamol, AINE y opioides), puede continuarse siempre que la dosis de la medicación se haya mantenido estable durante los 30 días anteriores al inicio del estudio.

Los pacientes serán excluidos si cumplen alguno de los siguientes criterios:

• Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia o mujeres que planeen concebir durante el periodo del estudio

• Antecedentes del paciente o resultados de laboratorio que sugieran la presencia de neuropatía heredada o neuropatía atribuible a otras causas (hipotiroidismo, deficiencia de vitamina B12, enfermedad del tejido conectivo, amiloidosis, exposición tóxica)

• Enfermedad de un sistema orgánico importante, neuropatía autonómica cardiovascular diabética con anormalidad en el equilibrio simpático-ovagal, hipotensión postural basal de más de 20 mmHg

• Contraindicaciones específicas para PGB o GBP (alergia o deterioro renal significativo); Tanto el PGB como la GBP se excretan predominantemente por vía renal, por lo que se excluirán los pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado < 60 ml/minuto

• Otros medicamentos neurológicos como los inhibidores de la recaptación de serotonina (paroxetina, fluoxetina), inhibidores duales (serotonina y noradrenalina) de la recaptación (venlafaxina), benzodiacepinas, medicamentos anticonvulsivos (ácido valproico, carbamazepina), medicamentos antipsicóticos (clozapina, olanzapina, risperidona) o medicamentos para el trastorno bipolar (litio)

• Personas con diagnóstico de cáncer, demencia, enfermedad mental grave u otra condición que reduzca significativamente la capacidad de dar su consentimiento y/o de realizar plenamente el programa

• Neuropatías diabéticas y/o relacionadas con el VIH

Si un paciente es elegible, el farmacéutico independiente del ensayo no cegado obtendrá el consentimiento informado y lo notificará al equipo de investigación. A continuación, se asignará al participante al azar, y el farmacéutico dispensará y aconsejará sobre los medicamentos del estudio y organizará las citas de visita con recordatorios. En este momento, el farmacéutico confirmará los datos de referencia recogidos en la primera visita, o posteriormente por teléfono, antes de que el participante comience a tomar la medicación del estudio. Una vez recogidos los datos basales, el investigador indicará al participante que rompa el precinto del envase de la medicación y comience a tomar el medicamento del estudio según las instrucciones de dosificación. En este momento, se considera que el participante ha sido incluido en el estudio.

Para garantizar la coherencia, los investigadores del estudio se asegurarán de que se sigue el protocolo y de que se controla la buena práctica clínica. Los médicos de cabecera podrán remitir a los pacientes de la comunidad al ensayo a través de un número de contacto de la línea telefónica del especialista del ensayo, mediante el cual el paciente será examinado por un especialista del estudio para garantizar la coherencia de la inscripción.

Randomización y cegamiento

El farmacéutico del ensayo (no cegado) generará un código de aleatorización utilizando un bloque permutado derivado del ordenador con una secuencia de tamaño de bloque variable. La fabricación y la preparación de las cápsulas de medicación serán realizadas por un centro externo acreditado para las buenas prácticas de fabricación. El farmacéutico no cegado participará en la preparación de los kits de medicación según el programa de aleatorización. La secuencia seguirá un diseño secuencial 2 × 2 por el que los participantes recibirán primero PGB y luego GBP (o viceversa), de forma doblemente ciega. Debido a la variabilidad en la frecuencia de dosificación regular entre los medicamentos (PGB dos veces al día, GBP tres veces al día), los paquetes de medicación del estudio contendrán tres frascos cada uno, correlacionados con los tiempos de dosificación de la mañana, el almuerzo y la noche, para mantener el cegamiento. Los envases de medicación pertenecientes al brazo PGB tendrán placebo incorporado como dosis a la hora del almuerzo, siendo todos los medicamentos indistintos. El programa de aleatorización se mantendrá oculto para los demás investigadores. Las cápsulas de placebo tendrán una apariencia idéntica a las cápsulas activas. El proceso de aleatorización garantizará la asignación oculta y el cegamiento del especialista, el participante y el evaluador de resultados.

Tratamiento del estudio

Los participantes serán asignados al azar para comenzar el tratamiento con PGB o GBP. Como resultado de la metodología cruzada, los participantes tendrán la oportunidad de experimentar tanto el PGB como el GBP, y predecimos pocos o ningún efecto de arrastre (a medio o largo plazo) después del periodo de lavado. Creemos que la incorporación de un brazo de placebo independiente no es ético en los ensayos en los que se reclutan participantes con dolor moderado a severo.

La dosis inicial de PGB es de 150 mg una vez al día durante la primera semana. Esta dosis se ajustará a la dosis óptima del participante hasta un máximo de 300 mg dos veces al día, dependiendo de su progreso y tolerancia a cada nivel de dosis. La dosis inicial para la GBP es de 400 mg una vez al día durante la primera semana. Esta dosis se ajustará a la dosis óptima del participante hasta un máximo de 800 mg tres veces al día, dependiendo de su progreso y tolerancia en cada nivel de dosis. Estas dosis se basan en las recomendaciones nacionales del Australian Medicines Handbook . En el régimen de dosificación estándar del estudio (Tabla 1), se prevé un período de titulación de 4 semanas, tras el cual se mantendrá la dosis máxima tolerada por cada participante durante 4 semanas antes de suspender la primera medicación del estudio para preparar el lavado. El período de lavado entre las fases de tratamiento durará 1 semana, lo cual es suficiente para estos medicamentos porque poseen una vida media corta (5-7 h). La dosis de PGB o GBP puede modificarse en cualquier fase de PAGPROS en función de la eficacia y/o de los SE mediante la comunicación entre el especialista del estudio y el farmacéutico del mismo. El período máximo de tratamiento es de 8 semanas.

La titulación y el régimen de dosificación se basan en las recomendaciones de la práctica clínica y de las guías de medicación como el Australian Medicines Handbook y la información de prescripción del producto. Ambas medicaciones tienen el potencial de producir SEs neurológicos adversos, por lo que un ascenso lento de la dosis contribuirá a mitigar este riesgo para los participantes y a aumentar el cumplimiento del protocolo del ensayo. Simultáneamente, antes del lavado, la dosis se reducirá gradualmente en lugar de interrumpirse bruscamente, lo que disminuirá aún más la probabilidad de que los participantes sufran desviaciones de la medicación (y aumentará el cumplimiento).

Además de PGB o GBP, los participantes pueden continuar con los medicamentos concomitantes (incluidos los analgésicos) siempre que la dosis se haya mantenido estable durante los 30 días anteriores al inicio del período de estudio. Estos medicamentos concomitantes se controlarán estrechamente y se registrarán en el formulario de informe del caso (CRF). Los medicamentos para la PN incluyen antidepresivos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina, lignocaína tópica y otros medicamentos anticonvulsivos . Obsérvese que esta práctica es totalmente coherente con las directrices del NICE-Reino Unido, que establecen que cuando se superponen agentes de segunda línea para el control analgésico (como la GBP y la PGB), «se fomenta el solapamiento con los agentes de primera línea para evitar la disminución del control del dolor». Hasta donde sabemos, sólo un estudio prospectivo de cohortes ha reflejado esta práctica con la GBP en el CS . Sin embargo, los participantes no deben tomar medicación concomitante que pueda dar lugar a una interacción adversa con la PGB o la GBP, incluidos los medicamentos que puedan aumentar el riesgo de sedación excesiva (por ejemplo, las benzodiacepinas) . No se permitirán otras intervenciones contra el dolor durante todo el periodo del estudio; si se considera necesario, estos pacientes serán retirados de PAGPROS.

La participación en PAGPROS es completamente voluntaria, y los participantes pueden dejar de participar en cualquier momento sin explicación ni perjuicio. Se puede considerar la posibilidad de dejar de participar en PAGPROS, por ejemplo, cuando los participantes deseen explorar la posibilidad de otros tratamientos, incluidos otros medicamentos o intervenciones (véase más arriba). En algunos casos, los participantes pueden encontrar que la dosis inicial de PGB o GBP, aunque sea eficaz, produce SEs no deseados. En estos casos, puede ser necesaria una dosis más baja, al menos durante un tiempo. Debido a que esto no puede ser acomodado dentro del protocolo actual de PAGPROS, tales pacientes serán retirados del estudio, y sus datos serán analizados según los principios de intención de tratar (ITT); sin embargo, todavía pueden formar parte de una cohorte prospectiva para el estudio paralelo.

Recogida de datos

La recogida de datos se llevará a cabo por los investigadores del estudio a través de teléfono, correo electrónico o en línea en la línea de base (antes del inicio de la medicación) y en las semanas 4, 8, 10, 14 y 18. La recogida de datos en la semana 10 servirá de referencia secundaria cruzada a efectos de análisis. Los datos serán introducidos en los CRF por personal especializado. Cada participante recibirá hasta siete consultas presenciales o telefónicas con el farmacéutico del ensayo para iniciar el tratamiento, supervisar el progreso y ajustar la dosis de la medicación del estudio durante los períodos de tratamiento de 8 semanas. Estas visitas también incorporarán una evaluación médica y la recogida de resultados primarios y secundarios. Los participantes recibirán la atención neuroquirúrgica habitual de forma independiente y paralela a PAGPROS.

El uso de medicamentos analgésicos previos y continuados se recogerá al inicio. La adherencia a la medicación del estudio se documentará a través de un diario de medicación autoinformado y mediante el recuento de la medicación devuelta en comparación con el régimen prescrito según lo registrado por el farmacéutico del ensayo. Se pedirá a los participantes que devuelvan los medicamentos del estudio utilizados y no utilizados en cada visita.

Integridad de los datos y análisis

La integridad de los datos del ensayo se controlará mediante el escrutinio regular de los archivos de datos para detectar omisiones y errores. Se realizará una doble entrada de datos de los resultados primarios y secundarios clave. Se explorará y resolverá el origen de cualquier inconsistencia. Los datos electrónicos se almacenarán en un servidor seguro y las copias en papel se guardarán bajo llave en un armario. Sólo los investigadores podrán acceder a los datos, y la confidencialidad de los participantes se mantendrá mediante un almacenamiento de datos protegido por contraseña durante y después de PAGPROS.

Los datos se desidentificarán antes del análisis estadístico, que se realizará sobre la base de ITT. Se evaluará la normalidad de la distribución de los datos y se realizarán pruebas paramétricas (prueba de la t de Student o análisis de la varianza) o no paramétricas (prueba de rangos con signo de Wilcoxon, pruebas de suma de rangos de Wilcoxon) adecuadas para las diferencias entre grupos. La significación estadística se evaluará con una p < 0,05. El análisis de subgrupos puede implicarse y considerarse a medida que se desarrolla el PAGPROS. El análisis de tiempo hasta el acontecimiento se realizará mediante estimaciones de Kaplan-Meier sobre las puntuaciones de la EVA en la semana 8 y 18. Los datos que falten se tratarán mediante un método de imputación simple, en el que la última observación se llevará a cabo y se utilizará como sustituto del valor que falte. Este método es el preferido para reemplazar los datos que faltan porque es conservador, produce una estimación adecuada de la variación en el resultado y es poco probable que se incline hacia la hipótesis alternativa. Un enfoque alternativo para los datos que faltan puede ser el uso de un modelo longitudinal de efectos mixtos incorporado en los análisis.

Tamaño de la muestra

La hipótesis es que durante un período de tratamiento de 8 semanas, la PGB reducirá el dolor en la escala VAS en un promedio de 4,5 puntos de (7,5 a 3,0) según la literatura histórica . Predecimos que el PGB mostrará al menos el mismo beneficio. Nuestra hipótesis es que la PGB mostrará una superioridad sobre la GBP por una reducción relativa de al menos un 20% en la puntuación de la EVA, con una reducción resultante de 5,4 (de 7,5 a 2,1) puntos desde el punto de partida. Esta reducción relativa del 20% se basa en la reducción media de los síntomas de dolor en comparación con el placebo para las comparaciones indirectas . Se utilizará la reducción relativa porque suele ser más impresionante y también para permitir el caso de una tasa de eventos inferior a la esperada, lo que reduciría la reducción del riesgo absoluto.

Si la verdadera diferencia de medias de ambos brazos del estudio es de 0,9 con una DE de 1,2, para detectar esta disminución relativa del dolor del 20% entre la GBP y la PGB, necesitaremos estudiar 30 pacientes (15 por brazo de tratamiento) para rechazar la hipótesis nula con una potencia del 80%. La probabilidad de error de tipo I asociada a esta prueba de la nulidad es de 0,05. Suponiendo una tasa de abandono del 20%, el tamaño total de la muestra será de 38 pacientes (19 por brazo de tratamiento). Hemos elegido este gran tamaño del efecto y una DS conservadora sobre la base de la experiencia anecdótica y de los especialistas con esta cohorte de pacientes. Los beneficios de la metodología cruzada son evidentes con el pequeño tamaño de la muestra requerida, debido a que cada participante actúa como su propio control. Si se tratara de un diseño de estudio paralelo convencional, el tamaño de la muestra necesario sería de aproximadamente 100 participantes. Estimamos de forma conservadora que si se pueden reclutar dos personas por semana, la duración del estudio será de aproximadamente 1,5 años.

Experiencias adversas y seguimiento

Los riesgos potenciales tanto del PGB como del GBP han sido bien estudiados debido a su uso para las afecciones neuropáticas. Estos riesgos se han minimizado mediante nuestros criterios de exclusión. Cualquier SE se controlará semanalmente durante las llamadas telefónicas de seguimiento y los exámenes. Se realizará una estrecha vigilancia de otros medicamentos para el dolor neurológico con diarios de los pacientes. Los SEs fueron cuantificados en un último meta-análisis y dados los raros SEs de ambas medicaciones y su probable eficacia, y los beneficios potenciales superan los riesgos en este estudio.

Durante el periodo de reclutamiento, puede ser aplicable una visita de monitorización. El monitor responsable será un neurocirujano especialista que no está involucrado en la realización del ensayo y es presidente del comité de seguridad del paciente del hospital. Los objetivos de la monitorización son los siguientes:

• Asegurarse de que el estudio se lleva a cabo de acuerdo con el protocolo y las directrices y reglamentos aplicables

• Verificar los datos de origen contra los datos en el CRF y en la base de datos

• Comprobar la seguridad de los datos almacenados

• Confirmar que el proceso de consentimiento, aprobado por el Comité Ético de Investigación Humana del Hospital de Townsville, se ha seguido y ver una muestra aleatoria de los formularios de consentimiento originales firmados

• Revisar todos los acontecimientos adversos graves (EAS)

Se realizará un seguimiento interno de los datos para revisar la seguridad y los EAS. El ensayo puede detenerse si se demuestra un mayor daño a los pacientes. Se utilizará el límite de Pocock como regla de detención, por lo que después de cada conjunto de 2n respuestas de los pacientes a un total de «K» mira los datos. «2n» respuestas de pacientes significa que habrá al menos 2 análisis intermedios en los que se podrá aplicar la regla de parada. Este será un enfoque secuencial de grupo en el que el límite crítico (p < 0,018) se establecerá en cada mirada.

Un acontecimiento adverso es la aparición o el empeoramiento de cualquier signo, síntoma o condición médica indeseable que se produzca después de iniciar el estudio, incluso si el acontecimiento no se considera relacionado con el medicamento en investigación. Cualquier EAS (definido como un acontecimiento que ponga en peligro la vida o provoque la muerte, la hospitalización o una discapacidad significativa) se comunicará inmediatamente a las autoridades pertinentes (monitor del estudio, comité ético, junta de supervisión de datos y seguridad). Si se sospecha de una posible relación entre el fármaco del estudio y un EAS, se indicará la anulación del cegamiento a la asignación del tratamiento y se retirará al participante de PAGPROS.

Los valores de laboratorio o resultados de pruebas anormales constituyen acontecimientos adversos sólo si inducen signos o síntomas clínicos, se consideran clínicamente significativos o requieren tratamiento. La aparición de acontecimientos adversos debe buscarse mediante un interrogatorio no directivo al paciente en cada visita durante el estudio. Los acontecimientos adversos también pueden ser detectados cuando el paciente los manifiesta voluntariamente durante o entre las visitas o mediante exámenes físicos, pruebas de laboratorio u otras evaluaciones.

Todos los acontecimientos adversos se registrarán de la siguiente manera:

• Grado de gravedad: leve, moderado o grave

• Relación con el medicamento en investigación: se sospecha/no se sospecha

• Duración

• Continuación a un SAE

Todos los acontecimientos adversos serán tratados adecuadamente. Se debe registrar la acción tomada para tratar el evento adverso. Un SAE se define como sigue:

• Fatal o que ponga en peligro la vidaque pone en peligro la vida

• Resulta en una discapacidad/incapacidad persistente o significativa

• Constituye una anomalía congénita/defecto de nacimiento

• Requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente

Para garantizar la seguridad del paciente, cada SAE, independientemente de la presunta causalidad, que ocurra después de que el paciente haya dado su consentimiento informado y hasta 7 días después de que el paciente haya dejado de participar en el estudio, se anotará mediante un informe acelerado al Comité de Ética de Investigación Humana del Hospital y Servicio de Salud de Townsville.

Modificación del protocolo

Cualquier modificación del protocolo que pueda afectar al diseño y a la realización del estudio requerirá una enmienda formal del protocolo. Dicha enmienda será acordada por los investigadores del estudio y aprobada por el comité de ética local antes de su implementación. Una vez aprobadas, las modificaciones se comunicarán a las partes pertinentes.