Los ISRS, como la fluoxetina (el nombre no comercial de Prozac), que ya se prescriben ampliamente como antidepresivos, han ganado cada vez más aceptación en los últimos 20 años en el tratamiento del síndrome premenstrual (SPM).

Investigaciones recientes nos han dado una idea del modo en que estos fármacos actúan, lo que debería allanar el camino para mejorar el tratamiento.

Los ISRS, abreviatura de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, se cree que actúan aumentando los niveles de serotonina, un neurotransmisor que transmite información entre las células nerviosas del cerebro. Una vez enviado el mensaje, la serotonina se reabsorbe, pero los ISRS impiden que esto ocurra, dejando más cantidad de esta sustancia química en el cerebro. Como la serotonina está relacionada con el buen estado de ánimo, se utiliza ampliamente para tratar los trastornos depresivos y de ansiedad.

Sin embargo, en el tratamiento del síndrome premenstrual, estos fármacos parecen hacer otra cosa en su lugar, inhibiendo una enzima que interviene en el metabolismo de la hormona esteroidea ovárica progesterona.

Trastornos premenstruales

La mayoría de las mujeres han experimentado algunos de los síntomas del síndrome premenstrual, que incluyen irritabilidad, ansiedad, fatiga, trastornos del sueño y una mayor sensibilidad al dolor, como parte normal de su ciclo menstrual. Mientras que aproximadamente una cuarta parte busca tratamiento para el síndrome premenstrual, definido de forma más general, se estima que un 5% de las mujeres experimentan una forma grave y debilitante denominada trastorno disfórico premenstrual (TDPM) durante sus años reproductivos.

Sabemos que el SPM está causado por los cambios en la producción de hormonas ováricas durante el ciclo menstrual, en particular el aumento de aproximadamente diez veces de la progesterona después de la ovulación, seguido de una fuerte caída de su secreción en la semana anterior a la menstruación. Es importante destacar que esta rápida caída de la secreción de progesterona ovárica va acompañada de una disminución de su metabolito alopregnanolona, un esteroide que actúa como un potente agente sedante y tranquilizante.

En otras palabras, las mujeres premenstruales están sufriendo la retirada del tranquilizante interno allopregnanolona. Este es uno de los principales factores que contribuyen al síndrome premenstrual.

Entonces, ¿cómo tratarlo?

Si el síndrome premenstrual está causado por la actividad ovárica cíclica, entonces una posible cura es detener la ovulación. Por supuesto, esto es lo que ocurre en el embarazo y una idea interesante es que el SPM evolucionó para alejar a las mujeres de un vínculo de pareja infértil.

Hay medicamentos que también impiden la ovulación pero, si se usan a largo plazo, requieren una terapia adicional con hormonas sintéticas para reemplazar los estrógenos y la progesterona ováricos que faltan. También hay esteroides anticonceptivos que pueden suprimir la ovulación y causar cierto alivio del síndrome premenstrual, pero los síntomas pueden reaparecer durante el período de sangrado por abstinencia.

La terapia de sustitución con progesterona también es problemática, ya que puede empeorar los síntomas y provocar somnolencia en algunas pacientes, probablemente debido al metabolismo de la progesterona en cantidades excesivas del sedante alopregnanolona.

El uso de fluoxetina

Un tratamiento ideal para el síndrome premenstrual sería un fármaco que ralentizara la caída de alopregnanolona hacia el final del ciclo menstrual. Esta parece ser la forma en que actúa la fluoxetina. El tratamiento con fluoxetina y otros ISRS puede aumentar la concentración de alopregnanolona en los cerebros de ratas y ratones, una respuesta que puede observarse en una hora y a dosis inferiores a las necesarias para inhibir la recaptación de serotonina. Las dosis bajas de ISRS también pueden aumentar la alopregnanolona en el cerebro humano.

Un estudio reciente en ratas hembras demostró que dosis bajas de fluoxetina que no bloqueaban la recaptación de serotonina pero sí aumentaban la alopregnanolona en el cerebro, también prevenían el desarrollo de síntomas similares a los del síndrome premenstrual. Curiosamente, también bloquearon el aumento de la excitabilidad de los circuitos cerebrales que median las respuestas al miedo.

La fluoxetina actúa sobre un interruptor bioquímico

El ovario y el cerebro convierten la progesterona en alopregnanolona en dos pasos, ambos controlados por enzimas. En el primer paso, la progesterona se convierte en un esteroide llamado 5α-dihidroprogesterona, un precursor inactivo. El segundo paso está regulado por un par de enzimas, una de las cuales transforma este precursor en alopregnanolona, mientras que la otra convierte la alopregnanolona de nuevo en el precursor inactivo. Así pues, el nivel de alopregnanolona está controlado por el equilibrio de estas actividades opuestas – esencialmente, un interruptor bioquímico.

En el cerebro de las ratas, la fluoxetina bloquea la enzima que convierte la alopregnanolona en el precursor inactivo. También tiene el mismo efecto sobre la enzima humana. Así pues, la fluoxetina debería atenuar la caída premenstrual de la alopregnanolona.

Diferencias de sexo y edad

Si la fluoxetina eleva la alopregnanolona en el cerebro de esta manera, entonces podemos entender por qué las mujeres más jóvenes en edad reproductiva, con fluctuaciones regulares de alopregnanolona, son más sensibles a los ISRS que los hombres, que producen niveles bajos continuos de este esteroide.

Esta diferencia de sexo puede observarse en ratas. De hecho, cada vez hay más pruebas procedentes de estudios en animales de que la elevación de la alopregnanolona cerebral puede ser una parte importante de la respuesta antidepresiva a los ISRS.

La elevación de la alopregnanolona en el cerebro a partir de sólo dosis bajas de fluoxetina también explica por qué las mujeres con síndrome premenstrual responden tan rápidamente -en dos días- a este fármaco. Por el contrario, las respuestas antidepresivas completas a dosis mayores de fluoxetina que alteran la función cerebral de la serotonina pueden tardar hasta dos meses.

Por tanto, existe una base para el tratamiento del síndrome premenstrual con dosis bajas de ISRS, administradas de forma intermitente para reducir los efectos secundarios de estos fármacos, que incluyen náuseas, diarrea, anorexia, insomnio, cansancio y disfunción sexual. El descubrimiento de una enzima metabolizadora de la alopregnanolona como diana permite esperar también el desarrollo de fármacos más específicos para el tratamiento del SPM.