Introducción
La rosácea papulopustular (PPR) es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por eritema facial con pápulas y/o pústulas localizadas preferentemente en la cara.
Tradicionalmente, se ha tratado con tetraciclinas orales (principalmente doxiciclina) y antibióticos tópicos, como el metronidazol.1 En los últimos años se dispone de un número creciente de tratamientos, como la isotretinoína oral2 y fármacos antiparasitarios como la ivermectina, que pueden administrarse por vía tópica3 u oral.4 Sin embargo, en la práctica clínica hay un número apreciable de casos difíciles que no responden a estos tratamientos convencionales. La azitromicina, un antibiótico macrólido, ha demostrado ser un tratamiento seguro y eficaz para la PPR.5 Diseñamos un estudio para evaluar el uso de azitromicina para tratar la PPR que no respondía al tratamiento convencional en nuestro hospital.6
Material y métodosDiseño
Realizamos un estudio piloto prospectivo de 16 pacientes con PPR entre marzo de 2016 y septiembre de 2017.
Criterios de inclusión y exclusión
Incluimos a pacientes con PPR que habían recibido tratamiento convencional con doxiciclina 100 mg comprimidos cada 24h y metronidazol 0.75% en gel tópico cada 24 horas durante 84 días y que 1) habían experimentado un deterioro clínico (un aumento del número de lesiones inflamatorias) como resultado de este tratamiento o 2) habían experimentado una recidiva temprana (reaparición de las lesiones en las 8 semanas siguientes a la finalización del tratamiento) a pesar de una reducción del número de lesiones durante el tratamiento.
Se excluyeron los pacientes con antecedentes conocidos de enfermedad cardíaca.
Todos los pacientes fueron informados detalladamente sobre la azitromicina oral y los tratamientos alternativos y sobre las condiciones del estudio. Se obtuvo el consentimiento por escrito en todos los casos. La PPR se clasificó según 4 niveles de gravedad clínica progresiva7 (Tabla 1).
Estados clínicos de la rosácea papulopustulosaaa
| Estado clínico | Signos clínicos |
|---|---|
| I | Eritema facial con ausencia de pápulas y pústulas |
| II | Eritema facial con 1-12 pápulas y/o pústulas |
| III | Eritema facial con > 20 pápulas y/o pústulas |
| IV | Facial eritema con pápulas y/o pústulas y edema sólido persistente (enfermedad de Morbihan) |
Adaptado de Fernández-Obregón.7
A los pacientes se les administró azitromicina 500mg comprimidos durante 12 semanas siguiendo el régimen de tratamiento propuesto por Bakar et al.8: 500 mg/día durante 3 días consecutivos a la semana durante un mes, seguido de 250 mg/día (la mitad de un comprimido de 500 mg) durante 3 días consecutivos a la semana durante otro mes, seguido de 500 mg una vez a la semana durante otro mes (duración total del tratamiento: 12 semanas).
Seguimiento
Se programaron 2 visitas principales a los pacientes para comprobar la eficacia a corto plazo de la azitromicina oral y una serie de visitas posteriores para comprobar la eficacia a largo plazo. En la visita inicial (visita 1), una vez que los pacientes habían dado su consentimiento informado para participar en el estudio, se evaluó la gravedad de su RPP y se les inició el tratamiento establecido de 12 semanas de azitromicina oral. La segunda visita tuvo lugar 8 semanas después del final del tratamiento. En esta visita, se calificó la respuesta clínica en una escala de 3 puntos7 según la mejoría con respecto al inicio (Tabla 2). También se registraron los efectos adversos y la forma en que los pacientes calificaron su mejoría (leve, moderada o marcada). La tabla 3 resume los datos demográficos de los pacientes y su respuesta al tratamiento convencional y a la azitromicina oral. Las visitas posteriores para evaluar la eficacia a largo plazo de la azitromicina se realizaron cada 12 semanas. Los resultados de la evaluación (recurrencia de las lesiones inflamatorias, número de semanas sin lesiones inflamatorias y respuesta a la reintroducción con azitromicina oral en los pacientes que experimentaron recurrencia) se resumen en la Tabla 4.
Niveles de respuesta clínica al tratamiento con azitromicina oral en pacientes con rosácea papulopustulosaaa
| Nivel de respuesta clínica | Signos clínicos |
|---|---|
| + | Reducción del eritema facial sin cambios en el número de pápulas y/o pústulas |
| ++ | Reducción marcada del eritema facial y reducción significativa del número de pápulas y/o pústulas |
| +++ | Eritema facial débil o no residual con desaparición completa de pápulas y pústulas |
Adaptado de Fernández-Obregón.7
Características demográficas, respuesta al tratamiento convencional y cambios en el estadio clínico en pacientes con rosácea papulopustulosa tratados con azitromicina oral.
| Paciente | Sexo | Edad, y | Respuesta al tratamiento convencional | Estado clínico en la semana 0 | Respuesta clínica 8 semanas después de finalizar el tratamiento con azitromicina oral | Efectos adversos Efectos adversos de la azitromicina | Mejora general según el paciente |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | Mujer | 47 | Recidiva temprana | II | +++ | No | Marcado |
| 2 | Mujer | 54 | Deterioro clínico | III | +++ | Sin | Marcado |
| 3 | Mujer | 50 | Deterioro clínico | III | +++ Epigastralgia | Marcado | |
| 4 | Mujer | 45 | Deterioro clínico | II | +++ | No | Marcado |
| 5 | Hombre | 47 | Recurrencia temprana | III | No | Marcado | |
| 6 | Mujer | 43 | Recurrencia temprana | II | +++ | No | Marcado |
| 7 | Hombre | 37 | Recurrencia temprana | II | +++ | No | Marcado |
| 8 | Hombre | 52 | Repetición temprana | II | +++ | No | Marcado |
| 9 | Mujer | 25 | Repetición temprana | II | ++ | Diarrea | Moderada |
| 10 | Hombre | 82 | Recidiva temprana | III | ++ | No | Moderada |
| 11 | Hombre | 43 | Recidiva temprana | II | +++ | No | Marcado |
| 12 | Mujer | 66 | Deterioro clínico | III | +++ | No | Marcado |
| 13 | Mujer | 37 | Deterioro clínico | III | +++ | No | Marcado |
| 14 | Hombre | 39 | Recurrencia temprana | II | +++ | No | Marcado |
| 15 | Mujer | 44 | Recurrencia temprana | II | +++ | No | Marcado |
| 16 | Hombre | 44 | Clínica deterioro | IV | +++ | No | Marcado |
Resultados clínicos a largo plazo en pacientes con rosácea papulopustulosa tras el tratamiento con azitromicina oral.
| Paciente | Reaparición de lesiones inflamatorias | Número de semanas sin lesiones inflamatorias de semanas sin lesiones inflamatorias | Respuesta a la reintroducción de azitromicina oral |
|---|---|---|---|
| 1 | No | 95 | – |
| 2 | No | 68 | – |
| 3 | No | 40 | – |
| 4 | Sí | 32 | Sí |
| 5 | Sí | 27 | Sí |
| 6 | No | 28 | – |
| 7 | No | 36 | – |
| 8 | No | 20 | – |
| 9 | No | 20 | – |
| 10 | No | 32 | – |
| 11 | No | 30 | – |
| 12 | No | 17 | – |
| 13 | No | 16 | – |
| 14 | No | 28 | – |
| 15 | No | 24 | – |
| 16 | No | 16 | – |
Resultados
Dieciséis pacientes (9 mujeres y 7 hombres) con una edad media de 47 años (rango, 25-82 años). El tratamiento convencional de la PPR había provocado un deterioro clínico en 6 casos (Fig. 1A y Fig. 2A). Los 10 pacientes restantes habían mostrado una mejora inicial, pero las lesiones volvieron a aparecer a las 8 semanas de suspender el tratamiento.
A, Aumento del número de pápulas y pústulas durante el tratamiento convencional. B, Aspecto 8 semanas después de terminar el tratamiento con azitromicina oral.
A, Deterioro clínico tras el tratamiento con doxiciclina oral. B, Resolución completa de las lesiones inflamatorias, con sólo un eritema residual, tras el tratamiento con azitromicina oral.
Los niveles individuales de respuesta clínica a las 8 semanas se muestran en la Tabla 3. Los 16 pacientes mejoraron tras el tratamiento con azitromicina oral. En la visita inicial, 9 pacientes tenían la enfermedad en estadio II, 6 pacientes tenían la enfermedad en estadio III (Fig. 1A y 2A) y 1 paciente tenía la enfermedad en estadio IV. En la segunda visita, 8 semanas después del final del tratamiento, 14 pacientes (87,5%) mostraban un eritema residual leve o nulo y una desaparición completa de las pápulas y/o pústulas (+++) (Fig. 1B y 2B). Los otros 2 pacientes mostraron una marcada reducción del eritema facial y una reducción significativa del número de pápulas y/o pústulas (++).
Ninguno de los pacientes describió su mejoría como leve. Catorce pacientes (87,5%) consideraron que habían experimentado una mejora notable, mientras que 2 (12,5%) consideraron que habían experimentado una mejora moderada.
No se observaron nuevas lesiones inflamatorias (pápulas o pústulas) en la visita de seguimiento a las 8 semanas de la finalización del tratamiento en 14 pacientes (87,5%). La reintroducción de azitromicina oral en los 2 pacientes que sí experimentaron recidivas resolvió las lesiones en ambos casos (Tabla 4).
Dos pacientes (12,5%) notificaron efectos gastrointestinales adversos, pero éstos no condujeron a la interrupción del tratamiento.
Discusión
La azitromicina es un antibiótico macrólido que se utiliza desde la década de 1980. Es un antibiótico ampliamente utilizado para tratar una serie de infecciones, como la bronquitis, la neumonía, la otitis y las infecciones de transmisión sexual.
Demodex folliculorum,9Chlamydia pneumoniae,10Helicobacter pylori,11 y el sobrecrecimiento de bacterias intestinales se han implicado en la etiología y la patogénesis de la rosácea.12 El estrés ambiental también puede dar lugar a la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno, activando la cascada inflamatoria.13,14 La azitromicina parece tener propiedades antiinflamatorias además de antibióticas,15 ya que bloquea la formación de especies reactivas de oxígeno, lo que explica su utilidad en el tratamiento de la RPP.16,17
Aunque la recomendación de utilizar azitromicina en el tratamiento de la PPR se basa en el nivel de evidencia B, en comparación con el nivel A para la doxiciclina,1,18 la azitromicina ha demostrado ser tan eficaz como la doxiciclina en este contexto,5 y como tal puede ser una opción útil para los pacientes que experimentan efectos adversos o que no responden al tratamiento convencional.19 También es importante señalar que hay un número considerable de pacientes que experimentan un deterioro clínico durante el tratamiento convencional,6 posiblemente debido a la resistencia adquirida a las tetraciclinas.20 Todos los pacientes de nuestro estudio habían recibido tratamiento convencional antes de ser tratados con azitromicina; el 37,5% había experimentado un empeoramiento de su RPP durante el tratamiento, mientras que el 62,5% restante había experimentado una recidiva temprana (aparición de nuevas lesiones inflamatorias en las 8 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento). La azitromicina ha resultado ser un tratamiento muy eficaz para la PPR en estudios de casos aislados6,21,22 y en series.7,8,23,24 En nuestra serie, 8 semanas después de terminar la azitromicina, el 87,5% de los pacientes sólo presentaban un eritema facial leve o nulo y sus pápulas y pústulas habían desaparecido por completo. El 12,5% restante experimentó una marcada reducción del enrojecimiento facial y una reducción significativa del número de pápulas y/o pústulas. Nuestra serie incluyó a un hombre de 44 años que había tenido un edema facial sólido persistente (enfermedad de Morbihan) durante 10 años que había sido tratado con doxiciclina oral,25 isotretinoína oral,26 e ivermectina oral.4 El resto de su historia no era destacable. Sus manifestaciones habían empeorado con los 3 tratamientos, pero el uso de azitromicina oral condujo a la desaparición completa de la hinchazón de las cejas y de las lesiones inflamatorias. Sólo 2 pacientes (12,5%) experimentaron recurrencia de las lesiones inflamatorias (pápulas y/o pústulas) en el seguimiento a largo plazo y ambos respondieron a la reintroducción de la azitromicina oral.
Es importante recordar que las tetraciclinas están contraindicadas en mujeres embarazadas. La azitromicina es un fármaco de categoría B para el embarazo según la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. y ha logrado resultados clínicos satisfactorios, sin efectos adversos, en mujeres embarazadas con RPP.27
La azitromicina ofrece ventajas farmacocinéticas sobre los tratamientos convencionales para el tratamiento de la rosácea, incluyendo una rápida captación por las células y concentraciones tisulares sostenidas.28 Estas ventajas reducen la frecuencia de administración y, por lo tanto, aumentan las posibilidades de cumplimiento del tratamiento.6 La azitromicina también tiene una menor tasa de efectos adversos que las tetraciclinas,29 aunque la doxiciclina a dosis bajas (40 mg/24 h) tiene una eficacia similar a la doxiciclina a dosis estándar (100 mg/24 h), además de menos efectos adversos.18 Es importante conocer el potencial proarritmogénico de la azitromicina, ya que el fármaco se ha relacionado con la prolongación del intervalo QT. En un estudio, el uso de azitromicina para tratar infecciones distintas de la PPR durante 5 días consecutivos en pacientes con un alto riesgo cardiovascular inicial se asoció a un pequeño aumento de las muertes cardiovasculares.30 En comparación con la amoxicilina, se estimó que el tratamiento con azitromicina durante 5 días causaba 47 muertes cardiovasculares adicionales por cada millón de cursos de tratamiento; la cifra correspondiente para los pacientes con un alto riesgo de enfermedad cardiovascular era de 245.30 Un metaanálisis reciente de estudios observacionales no encontró que el tratamiento antibiótico con azitromicina durante 5 días se asociara con un mayor riesgo de muerte en la población más joven (cociente de riesgos instantáneos , 0.95; IC del 95%, 0,66-1,09), aunque sí se observó un aumento del riesgo en la población de mayor edad (HR, 1,64; IC del 95%, 1,23-2,19).31 Por lo tanto, parece aconsejable utilizar tratamientos distintos de la azitromicina en los pacientes de edad avanzada con RPP o en pacientes con cardiopatía conocida, ya que pueden ser más susceptibles a los efectos arritmogénicos del fármaco. Ninguno de los pacientes de nuestro estudio tenía una cardiopatía conocida (Tabla 3). Dos tenían más de 65 años y ninguno de ellos desarrolló efectos cardiovasculares adversos. Los únicos efectos adversos notificados en el grupo fueron molestias gastrointestinales (epigastralgia y diarrea en 2 pacientes). En ambos casos, los efectos fueron leves, se resolvieron espontáneamente y no condujeron a la interrupción del tratamiento.
Hay una serie de estudios muy interesantes que analizan la posible relación entre el tratamiento con macrólidos a largo plazo y la resistencia bacteriana en el campo de la neumología, donde la azitromicina, gracias a sus propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y antibacterianas, se ha asociado con la reducción de la frecuencia de exacerbaciones, la reducción del volumen de esputo y la mejora de la función pulmonar.32 Aunque utilizamos el régimen de tratamiento propuesto por Bakar et al.8 (500 mg/día 3 días a la semana durante un mes, seguido de 250 mg/día 3 días a la semana durante un mes, y finalmente 500 mg/día una vez a la semana durante un mes (total de 3 meses), se han descrito regímenes más largos para la azitromicina en pacientes con bronquiectasias (250 o 500 mg/día 3 o 7 veces a la semana durante 6-12 meses).32 Bacterias comensales resistentes a los macrólidos que pueden transmitirse dentro de la comunidad (p. ej, Se han detectado bacterias comensales resistentes a los macrólidos que pueden transmitirse en la comunidad (por ejemplo, estreptococos orofaríngeos) en pacientes con bronquiectasias. Se ha observado que los pacientes tratados con azitromicina durante 5 a 12 meses presentan una mayor proporción de Streptococcus pneumoniae resistente a los macrólidos, aunque no parece haber riesgo de transmisión doméstica en estos casos. Por último, se han notificado casos de resistencia a la azitromicina en cepas aisladas de S pneumoniae tras 6 meses de tratamiento. Se necesitan más estudios para comprender el significado clínico, aún poco claro, del aumento de la resistencia bacteriana en la terapia a largo plazo con azitromicina.32
Nuestro estudio tiene algunas limitaciones, incluyendo el hecho de que no calculamos un tamaño de muestra por adelantado, ni utilizamos un grupo comparativo, ni realizamos estudios microbiológicos o histológicos de las lesiones inflamatorias.
Conclusiones
Aunque se necesitan más ensayos controlados aleatorios para comparar la azitromicina oral y la doxiciclina, la azitromicina ha demostrado ser un tratamiento eficaz a corto y largo plazo para la PPR. Además, tiene un buen perfil de seguridad y, por lo tanto, puede considerarse una alternativa para el tratamiento de la PPR refractaria.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.