El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS), también conocido como síndrome de Hughes, es un trastorno trombótico autoinmune adquirido caracterizado por trombosis venosa y/o arterial o complicaciones obstétricas.

Aunque no se conoce la fisiopatología exacta, se cree que los anticuerpos antifosfolípidos activan las células endoteliales, los monocitos y las plaquetas, lo que provoca un aumento de la síntesis del factor tisular y del tromboxano A2, causando trombosis en el lecho vascular. Se reconoce cada vez más que la activación del complemento desempeña un papel importante en este trastorno.

Para cumplir los criterios del APS, un paciente debe tener pruebas clínicas y de laboratorio de la enfermedad. Los criterios de Sapporo, desarrollados para ayudar a los médicos e investigadores a realizar este diagnóstico, se han actualizado recientemente de la siguiente manera:

• Trombosis vascular:

  Uno o más episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos en cualquier tejido u órgano. La trombosis debe estar respaldada por hallazgos radiográficos o histopatológicos objetivos y definitivos.

• Morbilidad del embarazo (uno de los siguientes):

  Una o más muertes inexplicables de un feto morfológicamente normal en la 10ª semana de gestación o después de ella.

  Uno o más nacimientos prematuros de un neonato morfológicamente normal antes de la semana 34 de gestación debido a eclampsia, preeclampsia grave o características reconocidas de insuficiencia placentaria.

  Tres o más abortos espontáneos, inexplicables y consecutivos antes de la 10ª semana de gestación, con exclusión de anomalías anatómicas u hormonales maternas y de anomalías cromosómicas de los padres.

• Anticoagulante lúpico presente en el plasma en dos o más ocasiones con un intervalo mínimo de 12 semanas. Siempre que sea posible, las pruebas deben realizarse sin anticoagulación debido a la posibilidad de obtener resultados tanto falsos positivos como falsos negativos.

• Anticuerpo contra la anticardiolipina (isotipo de la inmunoglobulina G (IgG) y/o de la inmunoglobulina M (IgM)) en suero o plasma, presente en títulos medios o altos (superiores a 40 unidades de fosfolípidos IgG o IgM, o en el centil 99) en dos o más ocasiones con un intervalo de al menos 12 semanas, medidos mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) normalizado.

• Anti-β2 glicoproteína I (isotipo IgG y/o IgM) presente en título medio o alto (mayor de 40 unidades de fosfolípidos IgG o IgM, o mayor del 99º centil) en suero o plasma, presente en dos o más ocasiones con un intervalo de al menos 12 semanas, medido mediante un ELISA estandarizado.

• La actividad de la enfermedad tiende a correlacionarse con el título de anticuerpos y el isotipo IgG se asocia generalmente con más frecuencia a los eventos clínicos que el IgM.

Los síntomas pueden ocurrir en todos los sistemas de órganos. Una paciente «típica» con APS es una mujer joven en edad fértil con un primer tromboembolismo venoso (TEV) no provocado o recurrente. La trombosis venosa es la presentación más común de la enfermedad, incluyendo la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), pero también se producen trombosis de la vena mesentérica, la vena renal, la vena retiniana, la vena hepática, la vena suprarrenal o la vena cerebral.

Los pacientes con APS pueden presentar trombosis arterial, incluyendo ictus o ataque isquémico transitorio (AIT), gangrena digital, trombosis de la arteria retiniana e infarto de miocardio. Las complicaciones obstétricas se describen detalladamente en la sección anterior.

Otros hallazgos comunes en el APS incluyen livedo reticularis, trombocitopenia, anemia hemolítica y valvulopatía cardíaca (valvulopatía de Libman Sacks). Otras manifestaciones menos frecuentes son nefropatía, osteonecrosis, convulsiones, demencia vascular, hipertensión pulmonar, cardiomiopatía y hemorragia suprarrenal.

La trombosis durante la anticoagulación es más frecuente en los pacientes con APS que en los que no padecen el trastorno. Por tanto, debe sospecharse en cualquier paciente con trombosis arterial o venosa a pesar de la anticoagulación terapéutica. En algunos pacientes, esto puede deberse a que el cociente internacional normalizado (INR) sobreestima el efecto del tratamiento con warfarina como resultado de la interferencia de los anticuerpos en los resultados del ensayo (véase la sección D/E).

El APS catastrófico (CAPS) es una forma de esta enfermedad que pone en peligro la vida, con una presentación clínica distinta que implica la trombosis de los vasos pequeños que puede conducir a un fallo multiorgánico o presentarse con él. A diferencia del APS, sólo un 20% de los pacientes con CAPS presentan trombosis venosa o arterial de gran tamaño. Menos del 1% de los pacientes con APS desarrollan un CAPS, pero la mortalidad es alta para los que lo hacen; la mortalidad anteriormente se acercaba al 50%, pero ha mejorado hasta el 30% con un tratamiento más agresivo.

El CAPS se define como trombosis en tres o más órganos que se desarrollan en menos de una semana, microtrombosis en al menos un órgano y positividad persistente de aPL. Si se dan 3 de los 4 casos anteriores, el paciente puede ser clasificado como probable CAPS. Es frecuente la afectación renal, pulmonar, cardíaca, cerebral y dermatológica. Los precipitantes incluyen infecciones, retirada de anticoagulación y procedimientos quirúrgicos.

El CAPS afecta principalmente a mujeres jóvenes en edad fértil. La gran mayoría de los pacientes se presentan antes de los 50 años. Aquellos con APS de más de 50 años tienden a ser varones y se presentan con trombosis arterial (accidente cerebrovascular o enfermedad arterial coronaria). Mientras que el 30% de los pacientes con lupus desarrollarán el síndrome, el 50% de los pacientes con APS tienen una enfermedad primaria no asociada al lupus eritematoso sistémico (LES).

Los siguientes patrones deben hacer sospechar la presencia de APS:

• Pacientes menores de 50 años que presentan TEV o accidente cerebrovascular.

• Trombosis recurrente a pesar de la anticoagulación.

• Historia de trombosis arterial y venosa.

• Trombosis en sitios inusuales.

• Trombosis en pacientes con LES.

• Trombosis en pacientes con Raynaud o livedo reticularis.

• Pérdida del feto después de 10 semanas o múltiples abortos tempranos consecutivos.

• Trombosis en múltiples órganos y evidencia de fallo multiorgánico (APS catastrófico) particularmente en pacientes con antecedentes de APS que han interrumpido recientemente la anticoagulación, se han sometido a una cirugía o tienen una infección concomitante.

El APS es un síndrome proteico ya que puede afectar a cualquier lecho vascular y se asocia comúnmente con anomalías hematológicas y dermatológicas. Es útil pensar en el diagnóstico diferencial en el contexto de la presentación:

• Trombosis y trombocitopenia – considerar la coagulación intravascular diseminada (CID), la trombocitopenia inducida por heparina (HIT) o la púrpura trombocitopénica trombótica (TTP). La infección o sepsis concomitante con coagulopatía ayuda a diferenciar de la CID; la exposición reciente a la heparina y el momento adecuado de la trombocitopenia pueden favorecer la TIH.

• Trombosis arterial y venosa: considerar la malignidad, los trastornos mieloproliferativos, la anemia de células falciformes, la hiperhomocisteinemia, la vasculitis y la trombosis venosa con embolia paradójica.

• Trombosis y úlceras aftosas – síndrome de Behçet o enfermedad inflamatoria intestinal.

• Trombosis recurrente a pesar de la anticoagulación – cáncer; HIT o deficiencia de antitrombina (si es heparina reciente/actual); deficiencia de proteína C o S (si es reinicio reciente de warfarina sin puente); malignidad o síndrome de Trousseau; y falta de adherencia a la medicación.

• Trombosis de localización inusual: trastornos mieloproliferativos, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome nefrótico (trombosis de la vena renal), hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y neoplasia.

Las pistas de diagnóstico en la exploración física incluyen livedo reticularis, Raynaud, hallazgos consistentes con LES (erupción malar, úlceras aftosas, artritis, fotosensibilidad, alopecia), ulceraciones en las piernas, venas varicosas o signos de estasis venosa, signos de TVP/EP, soplo pulmonar fuerte 2 (P2), soplo regurgitante, gangrena digital, dolor abdominal o ascitis (trombosis venosa mesentérica o heparina).

La presencia de trombosis venosa o arterial debe confirmarse radiográficamente; en pacientes con abortos tempranos recurrentes consecutivos inexplicables, se debe intentar excluir las anomalías anatómicas u hormonales maternas y las causas cromosómicas paternas y maternas. Si se realiza una biopsia, la trombosis debe estar presente sin una inflamación sustancial de la pared del vaso.

Para cumplir los criterios del SFA debe haber pruebas de laboratorio de la enfermedad en al menos dos ensayos, con al menos 12 semanas de diferencia. Deben enviarse ELISA para anticuerpos anticardiolipina IgG e IgM y beta 2 glicoproteína IgG e IgM, así como al menos un ensayo para el anticoagulante lúpico (AL). Aunque el tiempo parcial de tromboplastina (TPT) puede estar prolongado en pacientes con anticoagulante lúpico, no debe utilizarse como prueba de cribado para la LA. Más del 30% de los pacientes con APS tienen un TPT normal.

Hay que tener cuidado al interpretar los resultados de estas pruebas. En el contexto de una trombosis aguda, las pruebas de anticoagulación o de infección aguda pueden ser poco fiables. Se ha informado que la anticoagulación causa tanto falsos positivos como falsos negativos para la LA. Hay algunos indicios de que la trombosis aguda puede causar también una elevación de los anticuerpos anticardiolipina, aunque esto no se ha demostrado ampliamente en la literatura.

En general, las pruebas de LA deben enviarse antes de iniciar la anticoagulación y las pruebas de anticuerpos deben realizarse fuera del entorno de la trombosis aguda. Sin embargo, en los casos en los que se sospeche fuertemente de este trastorno, las pruebas no deben retrasarse. Hasta el 5% de los adultos sanos tienen anticuerpos antifosfolípidos. La LA está más fuertemente asociada a la enfermedad verdadera que los anticuerpos. De los anticuerpos, la IgG está más fuertemente asociada con los síntomas clínicos que la IgM, y los títulos más altos se correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Los pacientes que tienen una «triple positividad» para LA, anticuerpos anticardiolipina y anticuerpos beta-2 glicoproteína tienen un mayor riesgo.

Si alguna de las pruebas es anormal, debe repetirse después de un mínimo de 12 semanas para confirmar la positividad persistente. Esto incluye los resultados de las pruebas que son ligeramente anormales pero que no cumplen los criterios para el diagnóstico de APS.

En casos de sospecha de APS catastrófico, los títulos de anticuerpos antifosfolípidos pueden ayudar a dirigir la inmunoterapia.

Se debe considerar la realización de estudios adicionales para descartar otros trastornos que suelen estar en el diferencial, si es clínicamente apropiado.

Ver más arriba.

Las complicaciones trombóticas del APS deben confirmarse con estudios radiográficos adecuados. La biopsia de las lesiones dermatológicas puede ser útil.

N/A

El pilar del tratamiento en el SCA es la anticoagulación, que tras una revisión exhaustiva de las contraindicaciones absolutas, debe iniciarse inmediatamente en los pacientes con enfermedad venosa o arterial.

El tratamiento inicial debe ser con heparina o heparina de bajo peso molecular (HBPM), pasando a warfarina con un INR objetivo de 2-3. Aunque la literatura no apoya un objetivo de INR más alto para todos los pacientes con APS, hay algunas excepciones.

Una reciente revisión sistemática encontró altas tasas de eventos recurrentes en pacientes con APS con enfermedad arterial o trombosis recurrente cuando el INR era de 2-3 pero no cuando el INR era de 3-4. Por lo tanto, muchos expertos recomiendan este objetivo de INR más alto para los pacientes con APS con trombosis arterial o recurrente y INR 2-3 para los pacientes con primer tromboemblismo venoso. Sin embargo, las recientes directrices del American College of Chest Physicians recomiendan un objetivo de INR 2-3 para pacientes con trombos venosos o arteriales (recomendación de grado 2B).

El tratamiento de la EPA obstétrica está fuera del alcance de esta revisión.

El SAF catastrófico se trata con anticoagulación, así como con terapia inmunosupresora, como dosis altas de esteroides, plasmaféresis e inmunoglobulina intravenosa (IV).

Ver más arriba.

La complicación más peligrosa de la anticoagulación es la hemorragia, y el lugar con mayor mortalidad es la hemorragia intracraneal. El examen neurológico debe ser seguido de cerca en todos los pacientes que inician la anticoagulación a dosis completas. El profesional debe buscar diariamente signos de hemorragia, recordando mirar en el abdomen y en la espalda en busca de signos de hemorragia retroperitoneal y en las extremidades en busca de hemorragias intramusculares espontáneas.

La monitorización del anticoagulante depende del agente seleccionado para el tratamiento: INR para la warfarina extraído diariamente, PTT para la heparina extraído cada 6 horas hasta que se estabilice, luego diariamente, y niveles de anti-Xa para la HBPM si el paciente tiene comprometida la función renal o tiene un peso muy bajo o muy alto.

El recuento de plaquetas debe ser monitorizado diariamente para la HIT y la hemoglobina/hematocrito (Hgb/Hct) para detectar signos de hemorragia. Debe vigilarse la función renal si está comprometida o en riesgo de cambiar (exposición reciente a contraste en paciente de alto riesgo) o si el paciente está en tratamiento con HBPM, ya que puede ser necesario ajustar la dosis o sustituirla por heparina no fraccionada.

Los pacientes con SAF y trombosis venosa suelen ser tratados con anticoagulación indefinidamente debido al alto riesgo de recurrencia si se suspende la anticoagulación. Las tasas de recurrencia fuera de la anticoagulación son tan altas como el 20-30% por año.

Como el INR puede sobrestimar el efecto anticoagulante de la warfarina (los anticuerpos pueden causar un falso aumento del INR), debe establecerse la fiabilidad del INR. Esto se hace midiendo los niveles del factor X cromogénico o del factor II simultáneamente con el INR. Si estos valores no se correlacionan (un INR de 3 se correlaciona aproximadamente con un nivel de factor X del 40%, mientras que un INR de 2 se correlaciona con un nivel de factor X del 20%), debe abandonarse la monitorización del INR y seguir en su lugar los niveles de factor cromogénico. Si no se dispone de este tipo de monitorización, se puede considerar la anticoagulación parenteral a largo plazo. Aunque hay ensayos en curso a partir de esta actualización, ninguno de los nuevos anticoagulantes orales de acción directa, incluidos dabigatrán, rivaroxabán, apixabán o edoxabán, han sido bien evaluados en pacientes con APS, y no deben utilizarse en este trastorno.

Algunos expertos optan por utilizar aspirina o clopidogrel en lugar de warfarina para la prevención secundaria del ictus no cardioembólico en pacientes con APS basándose en los resultados de un ensayo prospectivo que no mostró ningún beneficio de la warfarina sobre la aspirina. Sin embargo, en este estudio no se utilizaron los criterios de Sapporo para definir el APS, por lo que existe la preocupación de que los resultados de este ensayo no sean aplicables a los verdaderos pacientes con APS.

Muchos pacientes con APS tendrán una TPT elevada al inicio. Esto puede hacer que la titulación de la heparina sea un reto. La HBPM es una mejor opción en estos pacientes. Si esto no es posible debido a la insuficiencia renal o a la necesidad de la capacidad de revertir inmediatamente el fármaco, puede utilizarse la heparina. El nivel de heparina debe utilizarse para guiar la dosificación en lugar de la PTT.

N/A

La elección del anticoagulante parenteral debe tener en cuenta la función renal. Como la HBPM se elimina por vía renal, la heparina no fraccionada es el agente preferido si el aclaramiento de creatinina (CLC) es inferior a 30 mililitros/minuto (ml/min).

La warfarina puede ser difícil de monitorizar en pacientes con enfermedad hepática debido al elevado INR basal. En estos pacientes la HBPM inyectable a largo plazo puede ser una mejor opción.

No hay cambios en el manejo estándar.

Los pacientes con APS tienen una enfermedad aterosclerótica acelerada. Debe iniciarse un tratamiento agresivo para la hiperlipidemia.

No hay cambios en el manejo estándar. La deficiencia de vitamina D debe tratarse de forma agresiva, ya que la hipovitaminosis D se ha asociado con el APS, aunque no se ha establecido firmemente una asociación causal.

Sin cambios en el manejo estándar.

Sin cambios en el manejo estándar.

Sin cambios en el manejo estándar.

Sin cambio en el manejo estándar.

Sin cambio en el manejo estándar.

La señal de salida debe dejar muy claro que el paciente está en dosis completa de anticoagulación para que las siguientes llamadas se registren como «banderas rojas» con el proveedor de cobertura: dolor de cabeza, hipertensión mal controlada, caída, pérdida de acceso IV para el goteo de heparina, cambio en el nivel de conciencia. Los proveedores deben ser conscientes del riesgo de trombosis a pesar de la anticoagulación y de la rara progresión a CAPS.

La duración de la estancia varía según la presentación.

Varía según la presentación.

Todos los pacientes dados de alta con anticoagulación deben tener un seguimiento estrecho para su monitorización, no más de una semana después del alta pero antes en muchos casos. La señalización detallada al proveedor de anticoagulación es crítica dada la medicación de alto riesgo y las altas tasas de complicaciones durante los tiempos de transición.

En general, el seguimiento lo realiza una clínica dedicada a la anticoagulación. Los pacientes con APS deben ser derivados a especialistas con experiencia en el manejo de esta enfermedad, incluyendo consultores de hematología y reumatología.

Ver más arriba.

Si el paciente es dado de alta con warfarina debe realizarse un INR el día del alta, así como un recuento sanguíneo completo (CBC).

La visita inicial tras el alta hospitalaria para la monitorización de la anticoagulación incluirá una revisión del INR, del hemograma y de la creatinina (si la función renal está deteriorada).

Antes del alta, el profesional debe confirmar que el paciente no presenta riesgo de caídas, que puede acudir a las citas de seguimiento y que puede administrarse inyecciones (si es necesario). La falta de seguimiento de la anticoagulación puede tener efectos devastadores. Si el paciente es frágil, puede estar indicada una consulta de fisioterapia. Si se cree que el paciente tiene riesgo de caídas, debe considerarse una evaluación de la seguridad en el hogar con la eliminación de obstáculos.

Se puede considerar la rehabilitación a corto plazo si el paciente está desacondicionado. El proveedor debe tener un umbral bajo para organizar la enfermería a domicilio para la enseñanza de la medicación, dadas las complejidades de la administración de anticoagulación (HBPM) o la necesidad de estasis dietética (warfarina).

El SAF es un trastorno trombótico adquirido que suele dar lugar a la recomendación de anticoagulación indefinida. La anticoagulación proporcionará una excelente protección frente a la trombosis recurrente siempre que la medicación se tome con regularidad y el seguimiento sea adecuado.

Si hay una recurrencia tiende a ser en el mismo lado de la circulación que la presentación original: los pacientes que presentan tromboembolismo venoso tienen TEV recurrente mientras que aquellos con trombosis en el lado arterial de la circulación tienen eventos arteriales.

La enseñanza exhaustiva de la anticoagulación debe completarse antes del alta, incluyendo:

• Signos y síntomas de trombosis y hemorragia.

• La necesidad de informar a su proveedor inmediatamente en caso de caída grave, traumatismo craneal o nuevos medicamentos.

• La necesidad de un estricto cumplimiento de la medicación y de un seguimiento en cada cita programada de control de la anticoagulación.

• La necesidad de alertar a los proveedores de anticoagulación sobre los procedimientos planificados que puedan requerir la interrupción del tratamiento anticoagulante.

• La importancia del control de la natalidad para las pacientes en edad fértil que están tomando warfarina y la importancia de buscar la opinión de los obstetras de alto riesgo si están considerando un embarazo.

• Asesoramiento nutricional que haga hincapié en la inmovilización dietética (no en la eliminación de verduras).

No hay medidas de seguridad básicas que aborden específicamente el SAF, aunque sí hay medidas básicas para la prevención y el tratamiento de la TEV que se aplican a los pacientes con SAF. Estas incluyen medidas para una terapia de solapamiento adecuada durante el inicio o la reanudación de la warfarina para la TEV (los pacientes con warfarina deben recibir una terapia de solapamiento con un anticoagulante parenteral durante 24 horas después de que el INR alcance por primera vez el valor 2); la dosificación adecuada del fármaco y la monitorización de las plaquetas para los pacientes que reciben heparina no fraccionada intravenosa; y la incidencia de la TEV potencialmente prevenible adquirida en el hospital.

Véase el capítulo sobre asesoramiento.

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