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Con decenas de vacunas contra el virus respiratorio sincitial y anticuerpos monoclonales en desarrollo, muchos expertos coinciden en que la próxima década podría traer por fin nuevas herramientas para prevenir este importante patógeno respiratorio mundial.
Enfermedades Infecciosas en la Infancia preguntó a cuatro expertos: Pedro A. Piedra, MD, profesor de virología, microbiología y pediatría en el Baylor College of Medicine; Jennifer E. Schuster, MD, MSCI, especialista en enfermedades infecciosas pediátricas en el Children’s Mercy Kansas City y profesora adjunta de pediatría en la Facultad de Medicina de la Universidad de Missouri-Kansas City; John V. Williams, MD, jefe de la división de enfermedades infecciosas pediátricas en el Hospital Infantil UPMC de Pittsburgh; y Peter F. Wright, MD, profesor de pediatría en la Escuela de Medicina Geisel de Dartmouth – quién se beneficiaría más de una vacuna contra el VRS, y por qué.
Para saber más sobre el desarrollo de la vacuna contra el VRS, lea nuestro artículo de portada.
Piedra: El VRS es el principal patógeno respiratorio mundial que afecta a los niños menores de 5 años y es la principal causa de neumonía y bronquiolitis en los niños pequeños. Casi la mitad de las muertes se producen en niños menores de 6 meses, y la mayoría de las hospitalizaciones relacionadas con el VRS se producen en los primeros 6 meses de vida, alcanzando un máximo en el segundo y tercer mes, cuando los anticuerpos maternos están decayendo.
Desde su descubrimiento en 1956, los estudios epidemiológicos identificaron rápidamente al VRS como un importante patógeno respiratorio en los niños pequeños. A mediados de la década de 1960, se llevaron a cabo los primeros ensayos importantes de vacunas con una vacuna contra el VRS inactivada con formalina y precipitada con alumbre, que dio lugar a un aumento de la enfermedad respiratoria en niños menores de 2 años tras la posterior infección con el VRS. Este fenómeno de aumento de la enfermedad respiratoria frenó el entusiasmo por desarrollar vacunas contra el VRS para bebés durante muchos años.
Durante los 60 años siguientes, se han producido importantes avances en el conocimiento de la epidemiología, la patogénesis, la inmunología, la virología molecular y la ciencia reguladora del VRS que han guiado la vacunación a nuevos niveles. Se demostró que altas cantidades de anticuerpos neutralizantes específicos del VRS administrados como inmunoglobulina intravenosa o como preparación de anticuerpos monoclonales eran eficaces para prevenir la infección grave por el VRS en los lactantes. Estos ensayos clínicos proporcionaron una hoja de ruta para las estrategias de inmunización dirigidas a los lactantes durante sus primeros 6 meses de vida mediante la inmunización materna o el uso de anticuerpos monoclonales altamente potentes.
El enfoque de inmunización materna con una vacuna contra el VRS-F está completando actualmente un ensayo de fase 3 en madres embarazadas para proteger a los lactantes contra la infección del tracto respiratorio inferior (ITR) por VRS con hipoxemia durante al menos los primeros 90 días de vida. Los resultados de un análisis de eficacia provisional se esperan a principios de 2019. En un ensayo de fase 2b, se está evaluando un anticuerpo monoclonal altamente potente con una vida media prolongada en recién nacidos prematuros sanos que tienen entre 29 y 35 semanas de edad gestacional y entran en su primera temporada de VRS para la prevención de la IVR por VRS atendida médicamente.
Otros enfoques de vacunas dirigidas a lactantes pequeños se encuentran en una fase temprana (fase 1) de desarrollo clínico, con vacunas vivas contra el VRS o en una fase más avanzada (fase 2) de desarrollo clínico con un enfoque de vacuna de vector recombinante.
Estos son tiempos prometedores en los que las vacunas contra el VRS y el anticuerpo monoclonal de vida media extendida altamente potente han avanzado hasta la fase final de desarrollo clínico para la prevención de la ITR del VRS en lactantes. Existe un gran entusiasmo por que estas intervenciones demuestren ser bien toleradas, seguras y muy eficaces contra la enfermedad por el VRS de moderada a grave en lactantes sanos. Además, estos productos, si son autorizados por las agencias reguladoras, tendrán que ser asequibles y con un acceso equitativo a la comunidad mundial para la prevención de la mortalidad y morbilidad relacionadas con el VRS en los lactantes.
Schuster: El VRS es una de las principales causas de enfermedad respiratoria aguda atendida médicamente tanto en niños como en adultos mayores de 65 años, y el virus circula anualmente. La infección primaria suele producirse en bebés y niños pequeños, pero la reinfección puede producirse a lo largo de la vida y los adultos también corren el riesgo de sufrir morbilidad y mortalidad relacionadas con el VRS. El VRS es un objetivo adecuado para el desarrollo de vacunas debido a las epidemias anuales, la reinfección a lo largo de la vida y la alta morbilidad y mortalidad entre una amplia gama de huéspedes, incluidos los niños pequeños y los adultos mayores. Muchas vacunas se encuentran actualmente en fase de investigación.
El mayor impacto de la enfermedad por VRS se produce en los niños pequeños. En los niños menores de 5 años, el VRS causa más de 2 millones de visitas ambulatorias y más de 57.000 hospitalizaciones al año. La mayoría de los niños infectados en consultas externas y hospitalizados tienen menos de 24 meses, y las tasas de hospitalización son de una media de 5,2 por cada 1.000 niños. La mayoría de los niños hospitalizados con infección por VRS (66%-79%) estaban previamente sanos, lo que sugiere que una vacuna eficaz probablemente tendría un amplio beneficio para todos los lactantes pequeños, además de los lactantes de alto riesgo, como los prematuros o con enfermedades cardiopulmonares subyacentes. Sin embargo, la vacunación tendría que comenzar en las primeras etapas de la infancia para proporcionar una protección óptima a los lactantes pequeños.
La inmunización materna es una estrategia alternativa centrada en la protección de los lactantes más pequeños. Los niños menores de 6 meses tienen la tasa más alta de hospitalizaciones (17 por cada 1.000 niños), y las tasas de hospitalización siguen aumentando a medida que disminuye la edad. Las tasas de hospitalización más elevadas se dan en los niños menores de 1 mes, una población que no se beneficiaría de la inmunización infantil pero sí de la materna. Los anticuerpos contra el VRS se transfieren eficazmente de la madre al bebé por vía transplacentaria después de la infección materna, por lo que la inmunidad pasiva de la inmunización materna contra el VRS, similar a la inmunización materna contra la tos ferina, puede ser protectora para los bebés que son demasiado pequeños para recibir una serie de vacunas infantiles contra el VRS. Además, el VRS es una de las principales causas de infección febril del tracto respiratorio inferior en las mujeres embarazadas. Por lo tanto, la inmunización materna podría ser una estrategia beneficiosa al proporcionar inmunidad activa y pasiva, a la madre y al lactante respectivamente.
Aunque comúnmente se piensa que el VRS es una enfermedad infantil, los adultos tienen altas tasas de morbilidad y mortalidad, con 177.000 hospitalizaciones y 14.000 muertes anuales en adultos de 65 años o más. En los adultos mayores y de alto riesgo, la carga de la enfermedad en los pacientes hospitalizados rivaliza con la gripe A; en una gran cohorte, el 15% de los pacientes infectados por el VRS requirieron cuidados intensivos y el 8% murieron. Por lo tanto, los adultos mayores y de alto riesgo siguen siendo otro grupo que puede beneficiarse de una vacuna contra el VRS.
Este es un momento emocionante en el campo del VRS. Con muchas vacunas nuevas en fase de desarrollo, estamos cada vez más cerca de tener un agente eficaz contra esta enfermedad. Sin embargo, se necesitan más estudios epidemiológicos para determinar las poblaciones objetivo óptimas para estas medidas preventivas.
Williams: La enfermedad más grave resultante del VRS se produce en bebés muy pequeños y en niños de alto riesgo, como los que nacieron prematuramente o tienen asma o enfermedades cardíacas, los adultos mayores de 65 años que pueden tener condiciones de salud subyacentes y los pacientes inmunocomprometidos.
Hay varias poblaciones de pacientes diferentes que sufren la enfermedad grave y mortal del VRS, pero parte del reto es que un tipo de vacuna no puede proteger a todos estos grupos diferentes debido a las distintas respuestas inmunitarias.
La edad máxima de hospitalización por el VRS de los bebés, por lo demás sanos, en los Estados Unidos es de alrededor de 2 a 3 meses de edad. Estos lactantes serían un grupo clave a proteger. El mejor enfoque es probablemente la vacunación materna, como se hace para el tétanos y la tos ferina. En estos casos, no inmunizamos a los bebés; inmunizamos a las madres durante el embarazo.
Los bebés mayores y los niños con factores de riesgo, como enfermedades cardíacas y pulmonares, cardiopatías congénitas, asma y fibrosis quística, podrían recibir diferentes vacunas más tarde, durante el primer año de vida. Este grupo comenzaría a vacunarse entre los 2 y los 6 meses de edad.
El otro gran grupo de riesgo que debería ser objeto de una vacuna son los adultos mayores con problemas de salud subyacentes como enfisema y enfermedades cardíacas. Se trata de un grupo creciente a medida que los baby boomers se jubilan y tenemos cada vez más adultos mayores.
Aunque es posible que se necesiten diferentes vacunas para estos diferentes grupos, hay precedentes de ello. Un ejemplo es la vacuna contra el herpes zóster para adultos mayores que se ha comercializado durante varios años. Es esencialmente una versión más potente de la vacuna contra la varicela infantil.
Es probable que la vacuna para los adultos mayores sea diferente a la que se desarrolle para los niños y es muy posible que haya dos o tres vacunas diferentes.
Para proteger a los bebés más pequeños, se necesita una vacuna que pueda usarse al final del embarazo. La seguridad es extremadamente importante debido al embarazo. Las vacunas vivas no suelen utilizarse en mujeres embarazadas.
Sin embargo, en los bebés mayores o en los adultos, una vacuna viva puede ser más eficaz que una vacuna no viva o una vacuna muerta.
Los adultos mayores podrían necesitar una vacuna más potente y fuerte que la de los bebés y niños más jóvenes, similar a la vacuna contra el herpes zóster. El otro reto en el desarrollo de una vacuna para los adultos mayores es que esta población ha estado infectada por el VRS a lo largo de su vida, por lo que hay cierta inmunidad desarrollada pero no necesariamente suficiente para protegerlos. Esto podría afectar al desarrollo de una vacuna para esta población.
En resumen, los grupos destinatarios clave de la vacuna contra el VRS tienen respuestas inmunitarias y preocupaciones de seguridad significativamente diferentes; por lo tanto, es probable que se necesiten dos o tres vacunas y estrategias de vacunación diferentes.
Varias empresas están realizando ensayos de vacunas en este momento, con varias en fase 1 y 2 y al menos una en fase 3 de desarrollo. Es posible que una vacuna autorizada pueda estar en el mercado dentro de 5 años, pero es probable que una vacuna esté disponible dentro de 10 años
Wright: ¿A quién debe ir dirigida? Depende de la formulación final de la vacuna exitosa. En este momento no tenemos ninguna vacuna que haya demostrado su eficacia.
Para una estrategia de vacuna universal, se están estudiando varios escenarios. Uno es la inmunización materna sola. Otra es la inmunización del lactante, y una tercera es una inmunización combinada de la madre y el lactante.
Una estrategia podría ser la inmunización materna sola para tratar de aumentar el nivel de anticuerpos en el lactante después del nacimiento y prevenir enfermedades más graves. La segunda sería inmunizar directamente a los lactantes a una edad bastante temprana, ya que la mayoría de las hospitalizaciones por VRS se producen en los primeros 6 meses de vida, y muchas de ellas en los primeros 3 meses de vida.
La tercera sería combinar la inmunización materna y la infantil, en la que se inmunizaría a la madre en el tercer trimestre del embarazo para que su nivel de anticuerpos en el momento del nacimiento se transfiriera, a su vez, al bebé a través de la placenta. Los niveles de anticuerpos del bebé serían más altos en los dos primeros meses de vida, lo que se cree que proporciona protección contra la enfermedad más grave del VRS. A continuación, se administraría una vacuna a los bebés para reforzar aún más su inmunidad.
La estrategia de la vacuna universal se basaría en qué enfoque es el más eficaz.
Podría haber espacio para más de una vacuna o una estrategia, pero en última instancia, se demostraría que una de estas estrategias de vacunación es la más eficaz. Y esa se convertiría en el enfoque vacunal de elección.
Probablemente pasarán al menos 10 años antes de que tengamos una vacuna autorizada y de uso regular. Sabremos mucho antes si uno de estos enfoques de la vacuna va a ser realmente eficaz. Pero los pasos siguientes, incluidos los ensayos más amplios para determinar la seguridad y la capacidad de fabricación en EE.UU. y quizás en todo el mundo, llevarán tiempo.
Debido a que la enfermedad por el VRS es casi universal en los niños pequeños, ya que aproximadamente el 50% de los niños se infectan en el primer año de vida, un número muy importante de ellos presenta la enfermedad de una de las tres formas siguientes. Requieren la visita de su pediatra, acuden a urgencias o son hospitalizados.
Se trata de una enfermedad que, de forma bastante predecible, se presenta en una base muy estacional, durante los meses de invierno en los EE.UU. En otros lugares del mundo, la temporada del VRS puede variar. Existen factores de riesgo reconocidos, como la prematuridad y las enfermedades cardiovasculares subyacentes, que influyen en el riesgo de una enfermedad más grave.
Aunque el VRS no es una causa común de mortalidad en los EE.UU., tiene una carga económica y médica considerable en función de la frecuencia de la enfermedad.
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ClinicalTrials.gov. Identificador: NCT02878330. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02878330. Consultado el 29 de agosto de 2018.
Disclosures: Piedra informa que recibe apoyo de subvenciones y sirve como asesor científico para Novavax; recibe apoyo de subvenciones de Janssen; es miembro del consejo de supervisión de datos y seguridad de Pfizer; sirve como asesor científico para AstraZeneca y Sanofi-Pasteur; y sirve como asesor para Merck. Schuster informa de que espera recibir apoyo de investigación para ensayos clínicos relacionados con el VRS por parte de Janssen y Merck. Williams informa de que forma parte del consejo asesor científico de Quidel Corporation y de que es miembro de un comité independiente de supervisión de datos para GlaxoSmithKline. Wright informa de que es asesor en los consejos científicos de varias empresas que trabajan en el desarrollo de una vacuna contra el VRS, incluidas GlaxoSmithKline y Sanofi Pasteur.
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