Actualmente, se está produciendo una importante epidemia de infección por coronavirus (CoV) en todo el mundo. La actual infección por CoV comenzó en Wuhan, Hubei, China, a finales de 2019 . El 11 de febrero de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) denominó a la epidemia COVID-19 . En 2002, la primera epidemia de una infección por CoV también comenzó en China, cuyas características clínicas incluían el síndrome respiratorio agudo severo (SARS)-CoV , mientras que otra -actualmente en curso en Oriente Medio- se informó por primera vez en 2012 y se denomina síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS)-CoV. La epidemia de COVID-19 es la tercera que, partiendo de un brote explosivo sólo en China y posteriormente en los países asiáticos vecinos, se extendió por todo el mundo, con varios países como EE.UU., Italia, España, China, Alemania e Irán a la cabeza en cuanto a número de casos confirmados y muertes relacionadas. Las muestras recogidas de los hisopos nasales y de la garganta sirven para realizar un análisis de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que es capaz de detectar la infección por el SARS-CoV-2 . El principal síntoma de la COVID-19 es la fiebre (85% de los casos), y en el 45% de los casos de aparición temprana se observa febrícula, disnea, tos seca, dolor de garganta, congestión nasal y hallazgos radiológicos que muestran opacidades vítreas pulmonares bilaterales. Los daños en el tejido pulmonar pueden dar lugar al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), cuya consecuencia potencial es el shock séptico. Estos son los dos principales COVID-19 factores que contribuyen a la hospitalización en una unidad de cuidados intensivos (UCI) y a la mortalidad en pacientes de más de 60 años. Otros síntomas, como dolores óseos y musculares, escalofríos y dolores de cabeza, están en observación. Entre los síntomas menores notificados se encuentran las náuseas o los vómitos y la diarrea, respectivamente en el 5% y el 3,7% de los casos . Además, la anosmia y la ageusia parecen ser características clínicas frecuentes en los pacientes con COVID-19 . Varios trabajos han informado de cómo el grupo de sujetos que son fumadores, especialmente a una edad avanzada, tienden a tener una mayor densidad de receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) . El COVID-19 tiene un periodo de incubación de entre 2 y 14 días, con una media de 3 días y una tasa de letalidad (CFR) del 12% en todo el mundo . El punto de corte sugerido para la autocuarentena es de 14 días . Los sujetos con COVID-19 muestran una disminución o normalidad de los leucocitos y linfocitopenia, así como una elevación sistémica de citoquinas pirogénicas como la interleucina (IL)-6, la IL-10 y el factor de necrosis tumoral (TNF)-α . Cuando los sujetos se encuentran en estado crítico, varios estudios han informado de un aumento de la neutrofilia y de la elevación del dímero D, así como del nitrógeno ureico (BUN) y la creatinina en el plasma sanguíneo . También se ha notificado un aumento de los niveles plasmáticos de IL-2, IL-7, IL-10, factor estimulante de colonias de granulocitos, 10 kD, proteína-10 inducida por interferón (IFN), proteína quimioatrayente de monocitos-1 y proteína inflamatoria de macrófagos 1-α . El diagnóstico temprano, el aislamiento y el tratamiento son esenciales para curar la enfermedad y controlar la epidemia. La detección de anticuerpos en suero es de gran importancia para el diagnóstico de los pacientes infectados, especialmente en el caso de los pacientes con una prueba de ácido nucleico negativa. La detección simultánea de anticuerpos IgM e IgG ayuda a identificar el estadio de la infección. En general, el perfil de anticuerpos contra COVID-19 muestra un perfil típico de patrón IgM e IgG. Los anticuerpos IgM específicos del SRAS aparecen unas dos semanas después de la infección y desaparecen al final de la semana 12, mientras que los anticuerpos IgG pueden durar meses o incluso muchos años . Sin embargo, en el caso de COVID-19, el patrón longitudinal de los anticuerpos sigue sin estar claro. Actualmente, aún no se ha desarrollado un tratamiento específico, y los ensayos de medicamentos antivirales siguen siendo experimentales. Además, aún no se ha aprobado una vacuna oficial; se estima que el plazo de finalización de dicha vacuna será en junio de 2021 . Teniendo en cuenta los efectos de los corticosteroides en la prolongación del tiempo de diseminación viral y en el mantenimiento del estado antiinflamatorio sistémico al tiempo que se minimiza la precipitación del SDRA, la disnea y la neumonía grave, se han hecho varios intentos en el manejo de dichas patologías de neumonía viral para utilizar corticosteroides sistémicos. Sin embargo, su aplicación sigue siendo controvertida. Por esta razón, no se recomienda el uso de corticosteroides fuera de los ensayos clínicos, o a menos que se indique lo contrario . En particular, el tratamiento con heparina puede contribuir a reducir la mortalidad en pacientes con COVID-19 grave y coagulopatía inducida por la sepsis . Sin embargo, la cloroquina (CQ) y su derivado hidroxicloroquina (HCQ) se han administrado a pacientes con síntomas graves . Se ha informado de que los anestésicos (es decir, el propofol) pueden alterar las balsas lipídicas ordenadas de monosialotetrahexosilgangliósido1 (GM1). Estas mismas balsas lipídicas reclutan la superficie de COVID-19 ACE2 a un punto de entrada endocítica, lejos de los dominios de fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2) . Cabe destacar que la HCQ actúa a través de un mecanismo similar al de los anestésicos, interrumpiendo la localización de la ACE2 tanto en las balsas GM1 como en los dominios PIP2, lo que disminuye la capacidad del virus para agruparse y entrar en la célula. Además, la HCQ parece inhibir importantes proteínas funcionales para la replicación del COVID-19, con una potencia que aumenta en las series PLpro, 3CLpro, RdRp . Se ha informado de que los suplementos con vitamina A, B, C, D y E parecen tener un efecto beneficioso en pacientes con infecciones virales como COVID-19 . Dentro de este panorama, cabe mencionar que la vitamina D mitiga el alcance de la inmunidad adquirida y regenera el revestimiento endotelial. En esta revisión, se discute el papel potencial de la suplementación con vitamina D en la infección por COVID-19.
Metabolismo de la vitamina D
Debido a la acción térmica de la radiación UVB que alcanza el 7-dehidrocolesterol en la piel, se produce vitamina D3. Tras esta reacción, la vitamina D3 o la vitamina D oral se convierte en el hígado en 25(OH)D y luego, en los riñones u otros órganos, en el metabolito hormonal 1,25(OH)2D (calcitriol) . El calcitriol entra en el receptor nuclear de la vitamina D, uniéndose al ADN. Esta unión permite una interacción directa con las secuencias reguladoras cercanas a los genes diana, por lo que los complejos activos de la cromatina contribuyen genética y epigenéticamente a modificar la producción transcripcional . El calcitriol contribuye a regular las concentraciones de calcio sérico a través de un bucle de retroalimentación con la hormona paratiroidea (PTH), y de este modo modifica muchas funciones importantes en el organismo .
La vitamina D y la respuesta inmunitaria del huésped
La vitamina D contribuye a reducir el riesgo de infección y muerte microbiana, implicando principalmente acciones agrupadas en tres categorías: barreras físicas, inmunidad natural celular e inmunidad adaptativa . La inmunidad celular innata se ve reforzada por las acciones de la vitamina D, en parte a través de la inducción de péptidos antimicrobianos, incluida la catelicidina humana LL-37 y por la 1,25-dihidroxivitamina D y las defensinas, al tiempo que se mantienen las uniones estrechas, las uniones gap y las uniones adherentes . En particular, cabe mencionar los efectos de las catelicidinas, que muestran un efecto antimicrobiano directo frente a una amplia gama de microbios. Estos incluyen, entre otros, bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, virus envueltos y no envueltos, y hongos . La catelicidina desempeña otras funciones, como la inducción de diversas citoquinas proinflamatorias, la estimulación de la quimiotaxis de neutrófilos, monocitos, macrófagos y linfocitos T en el lugar de la infección, y la promoción de la eliminación de patógenos respiratorios mediante la inducción de la apoptosis y la autofagia de las células epiteliales infectadas. Además, el complejo receptor de 1,25(OH)2D-vitamina D actúa sobre los elementos de respuesta a la vitamina D del promotor del gen de la catelicidina para mejorar la transcripción de la catelicidina. Los sujetos COVID-19 muestran un comportamiento innato del sistema inmunitario en respuesta a las infecciones víricas y bacterianas, generando citoquinas tanto proinflamatorias como antiinflamatorias . La vitamina D puede contribuir a reducir la producción de citoquinas proinflamatorias T helper (Th)1, (TNF-α e IFN-γ), y aumenta la expresión de citoquinas antiinflamatorias por parte de los macrófagos . La vitamina D promueve la producción de citoquinas por parte de los linfocitos Th2, potenciando la supresión indirecta de las células Th1 al complementar ésta con acciones mediadas por una multitud de tipos celulares . También favorece la inducción de las células T reguladoras (Treg), inhibiendo así los procesos inflamatorios . Las concentraciones séricas de vitamina D tienden a disminuir con la edad debido a que se pasa menos tiempo al sol y se reducen los niveles de 7-dehidrocolesterol en la piel . En particular, las concentraciones de vitamina D en el suero pueden verse reducidas por antiepilépticos, antineoplásicos, antibióticos, agentes antiinflamatorios, antihipertensivos, antirretrovirales, fármacos endocrinos y algunas hierbas medicinales, a través de la activación del receptor del pregnano-X . La expresión de los genes relacionados con la antioxidación (glutatión reductasa y la subunidad modificadora de la glutamato-cisteína ligasa) se ve potenciada por la suplementación de vitamina D y, por tanto, el aumento de la producción de glutatión ahorra el uso de la vitamina C, que tiene actividades antimicrobianas . Los efectos de la vitamina D en el sistema inmunitario se muestran en la Fig. 1.
Efectos de la vitamina D sobre el sistema inmunitario, el metabolismo del calcio y las citoquinas
Vitamina D y COVID-19
La suplementación con vitamina D en invierno parece reducir el riesgo de desarrollar gripe. Dos ensayos controlados aleatorios (ECA) han informado de efectos beneficiosos en este sentido . Algunos estudios han presentado algunas limitaciones en el diseño de estos ensayos clínicos; por ejemplo, un ECA realizado en Japón que incluyó a muchos sujetos que habían sido vacunados contra la gripe y no midió los niveles de vitamina D de referencia no informó de ningún beneficio de la administración de vitamina D . Sin embargo, los dos ECA más recientes incluyeron participantes con concentraciones basales de vitamina D por encima de la media. Gruber-Bzura et al. informaron de que la vitamina D debería reducir el riesgo de gripe, aunque se necesitan otros estudios para confirmar estos resultados. Además, también se han descrito los posibles efectos beneficiosos de los suplementos de vitamina D en la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH). De hecho, Mansueto et al. informaron de que los experimentos preclínicos han demostrado que el tratamiento de las células mononucleares de sangre periférica con 1,25(OH)2D disminuía la susceptibilidad celular a la infección por el VIH al inhibir la entrada del virus, modular la expresión de los antígenos de superficie de las células CD4+, amortiguar la producción viral de p24 y limitar la proliferación de monocitos. Los niveles iniciales de vitamina D inferiores a 32 ng/mL se asociaron de forma independiente con la progresión a un estadio más avanzado del VIH. Estos resultados parecen confirmar los beneficios potenciales de la administración de vitamina D en pacientes con VIH, aunque la variabilidad y los costes de los ensayos, la falta de un rango objetivo claro, la ausencia de beneficios probados de la suplementación, los factores de confusión derivados de la osteoporosis y la edad avanzada, los limitados datos de ECA en pacientes infectados por el VIH y, por último, la incapacidad de distinguir los efectos de la vitamina D impiden el cribado rutinario de los niveles de vitamina D. En cuanto al impacto potencial de la administración de suplementos de vitamina D en pacientes con infección por COVID-19, los informes experimentales han demostrado que la vitamina D tiene un papel en la reducción del riesgo de COVID-19, incluyendo la consideración del hecho de que el brote se produjo en invierno (una época en la que los niveles séricos de vitamina D son más bajos), y el hecho de que la deficiencia de vitamina D contribuye al síndrome de dificultad respiratoria aguda y a las tasas de letalidad que aumentan con la edad y con la comorbilidad de enfermedades crónicas, ambas asociadas a una menor concentración de 1,25(OH)2D . Sin embargo, es razonable plantear la hipótesis de que la administración de suplementos de vitamina D puede mejorar las respuestas inmunitarias del huésped contra el COVID-19 y sus efectos agresivos en todos los sistemas orgánicos. Se puede considerar la administración de suplementos de vitamina D en dosis altas para los sujetos con una deficiencia confirmada por el laboratorio, en particular los ancianos, los obesos, los de piel oscura y los individuos que viven en latitudes más altas. Treinta y cinco grados norte también resulta ser la latitud por encima de la cual las personas no reciben suficiente luz solar para retener los niveles adecuados de vitamina D durante el invierno y, por lo tanto, la suplementación de vitamina D es necesaria. Basándose en sus efectos protectores en sujetos con riesgo de padecer enfermedades crónicas, incluidos los cánceres, las enfermedades cardiovasculares (ECV), las infecciones de las vías respiratorias, la diabetes mellitus y la hipertensión, cabe suponer que la administración de suplementos de vitamina D y el consiguiente aumento de los niveles séricos de vitamina D por encima de 50 ng/ml (125 nmol/l) pueden tener efectos beneficiosos en la reducción de la incidencia y la gravedad de diversas enfermedades víricas, incluida la COVID-19 . Dadas las conocidas consecuencias deletéreas de la desnutrición , y teniendo en cuenta las peculiaridades del entorno de la UCI, Caccialanza et al. planificaron un protocolo pragmático para la suplementación nutricional temprana de los pacientes no ingresados en la UCI por COVID-19. Casi todos los pacientes hospitalizados por COVID-19 se presentan al ingreso con una inflamación grave y anorexia, lo que conlleva una importante reducción de la ingesta de alimentos, y un porcentaje considerable de ellos desarrolla una insuficiencia respiratoria que requiere ventilación no invasiva (VNI) o presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) en pocos días. Además, la toma de medidas de peso y altura puede ser difícil, principalmente por la falta de básculas, así como por las precauciones higiénicas necesarias. Además, es posible que las mediciones de la composición corporal no se recojan regularmente durante el pico de una epidemia, debido a las preocupaciones de seguridad asociadas. La nutrición parenteral (NP) puede ajustarse sólo parcialmente a las necesidades de los sujetos con COVID-19 en la UCI, porque las líneas de infusión central rara vez están disponibles fuera de las salas de la UCI, y porque es probable que las necesidades de energía sean elevadas teniendo en cuenta el grave estado inflamatorio concurrente y que el IMC medio de los pacientes con COVID-19 suele ser elevado al ingreso. Tian et al. confirmaron las características clínicas y de laboratorio gastrointestinales en la COVID-19 a partir de informes de casos y estudios clínicos retrospectivos. Como se informó anteriormente, la ECA2 es el receptor que alberga la entrada de COVID-19 en las células del intestino y los alvéolos, con una desregulación del sistema renina-angiotensina que contribuye a la activación masiva de citoquinas; esto puede ser potencialmente mortal en el SDRA. Sin embargo, la deficiencia de vitamina D también puede contribuir a las infecciones de las vías respiratorias y gastrointestinales. Cabe destacar que los ancianos italianos tienen una prevalencia muy alta de hipovitaminosis D, con un pico durante la temporada de invierno. Se ha demostrado que la vitamina D en ratones atenúa la lesión pulmonar aguda causada por la inducción de lipopolisacáridos, al bloquear los efectos de la vía de señalización angiopoyetina (Ang)-2-Tie-2 y en la vía renina-angiotensina . Además, Malek Mahdavi confirmó que la vitamina D es un modulador endocrino negativo del sistema renina-angiotensina (SRA) e inhibe la expresión y generación de renina. Puede inducir la actividad del eje ACE2/Ang-(1-7)/MasR e inhibe la renina y el eje ACE/Ang II/AT1R, aumentando así la expresión y la concentración de ACE2, MasR y Ang-(1-7) y teniendo un potencial papel protector contra la lesión pulmonar aguda/ARDS. Por lo tanto, sugirió que la vitamina D puede ser un enfoque terapéutico potencial para combatir la COVID-19 y el SDRA inducido. Aunque es más probable que cualquier efecto protector de la vitamina D contra la COVID-19 esté relacionado con la supresión de la respuesta de las citoquinas, parece posible que la profilaxis con vitamina D (sin sobredosis) pueda disminuir la gravedad de la enfermedad causada por la COVID-19, especialmente en entornos en los que la hipovitaminosis D es común . Además, Marik et al. sugirieron que la hipovitaminosis D puede explicar en parte las variaciones geográficas en la tasa de letalidad notificada del COVID-19, lo que indica que la suplementación con vitamina D puede reducir la mortalidad de esta pandemia. Estos resultados confirman que la deficiencia persistente del nivel de vitamina D puede activar el SRA que induce la fibrosis pulmonar. Además, la hipovitaminosis D promueve el sistema renina-angiotensina (SRA), cuya activación crónica puede conducir a la ECV crónica y a la disminución de la función pulmonar . Tsujino et al. informaron recientemente, tanto en modelos de ratón de neumonía intersticial inducida por bleomicina como en células humanas, que la vitamina D3 se activa en el tejido pulmonar y esta activación muestra un efecto preventivo en la neumonitis intersticial experimental. Martineau et al. confirmaron la seguridad y el efecto protector contra la infección aguda de las vías respiratorias de la ingesta regular de vitamina D2/D3 por vía oral (hasta 2000 UI/d sin un bolo adicional), especialmente en sujetos con deficiencia de vitamina D. La administración de suplementos de vitamina D aumenta el recuento de linfocitos T CD4 + periféricos en la infección por VIH, y una de las principales manifestaciones de la infección grave es la linfopenia. Hanff et al. especularon con la posibilidad de que los fármacos que bloquean la ECV o el SRA aumenten los niveles de ECA2, incrementando el sustrato disponible para la infección por COVID-19. Se cree que la infección por COVID-19 regula a la baja la función de la ECA2, lo que conduce a la sobreacumulación de angiotensina II tóxica, que a su vez puede contribuir al SDRA o a la miocarditis fulminante. En particular, la hipovitaminosis D parece aumentar el riesgo de trombosis, y la vitamina D controla la expresión de varios genes relevantes para la proliferación celular, la diferenciación, la apoptosis y la angiogénesis. La administración de una dosis elevada de 25(OH) vitamina D disminuye significativamente la necesidad de ingresar a los pacientes con COVID-19 en la UCI . Sin embargo, la hCAP-18 es la única catelicidina humana hidrolizada por la proteinasa 3 entre un residuo alanilo y uno leucilo para producir un péptido antibacteriano LL-3 que también inhibe la agregación plaquetaria reduciendo el riesgo de formación de trombos. El LL-37 puede reducir la fosforilación de la quinasa Src y AktSer473, disminuir la propagación de las plaquetas sobre el fibrinógeno inmovilizado e inhibir la expresión de la P-selectina en las plaquetas . Las células endoteliales podrían ser infectadas por COVID-19 a través de los receptores ACE2 en el endotelio induciendo una disfunción endotelial . La inducción de la disfunción endotelial también puede ser relevante para un grado inadecuado de 1,25(OH) 2D3, que no puede actuar eficientemente como un ligando para el Dreceptor de la vitamina (VDR), lo que resulta en el trastorno de la proteína de unión de la vitamina D al ligando para VDR en el endotelio. Además, el TNF-α aumenta el interferón (IFN)-α induciendo una disfunción endotelial secundaria y, por tanto, aumentando el riesgo de endotelitis, coagulopatía y trombosis. La deficiencia de vitamina D aumenta el riesgo de muerte de los pacientes. Estos resultados confirman que la hipovitaminosis D puede estar asociada a un mayor riesgo de gravedad en la COVID-19 y, por tanto, son una prueba más del papel positivo que desempeña la administración de suplementos de vitamina D en la respuesta inmunitaria . Curiosamente, Italia y España, tal vez en contra de lo esperado, tienen una prevalencia relativamente alta de deficiencia de vitamina D. Podría considerarse la suplementación intensiva de vitamina D como posible profilaxis, además de la exposición a los rayos UVB, ya que todavía carecemos de tratamientos específicos y eficaces para la COVID-19. La buena tolerabilidad y seguridad incluso de dosis altas de vitamina D hace que la suplementación con vitamina D sea coherente con el principio primum non nocere. Las investigaciones sobre el estado de la vitamina D y los polimorfismos del gen VDR podrían explicar el comportamiento inusual de la propagación de la COVID-19 y la variedad de presentaciones y resultados clínicos. Dada la relación entre la disminución de la función inmunitaria y los individuos con obesidad, esto plantea importantes cuestiones sobre la posibilidad de una mayor patogenicidad viral en esta población . El aumento de la adiposidad puede socavar el microambiente pulmonar (por ejemplo, los alvéolos), en el que la patogénesis viral y el tráfico de células inmunitarias podrían contribuir a un ciclo desadaptativo de inflamación local y lesiones secundarias, agravado por la presencia de hipertensión arterial y diabetes mellitus, ambas típicamente relacionadas con la obesidad . En los pacientes con diabetes mellitus de tipo 2, la hiperinsulinemia favorece la disminución del estado de la vitamina D a través del secuestro en los adipocitos, lo que reduce la carga negativa de la membrana plasmática entre los glóbulos rojos, las plaquetas y las células endoteliales y, por tanto, aumenta la aglutinación y la trombosis. Debe prestarse especial atención al tratamiento con testosterona; su seguridad es objeto de debate debido a la reciente evidencia en pacientes con COVID-19, en particular en hombres hipogonadales con una mayor predisposición genética, de una mayor frecuencia de tromboembolismo venoso (TEV), un elemento clínico asociado a un peor pronóstico . Sin embargo, el riesgo de TEV en pacientes tratados con testosterona es muy actual. En un reciente estudio de casos cruzados, se inscribieron 39.622 hombres y 3110 de ellos (7,8%) tenían hipogonadismo. El tratamiento sustitutivo con testosterona se asoció a un mayor riesgo de TEV en los hombres con (odds ratio 2,32) y sin (odds ratio 2,02) hipogonadismo . ¿Cuál es la relación entre los niveles de testosterona masculina y el riesgo de afectación pulmonar grave en pacientes con COVID-19? Basándose en el papel de la variación de los niveles de andrógenos a lo largo de la vida, la testosterona podría desempeñar un papel doble en la historia natural de la infección por COVID-19. En la fase inicial, la acción inmunosupresora de la testosterona podría explicar la mayor susceptibilidad del varón a la infección, lo que lleva a especular con un papel protector de la TAD. Por el contrario, cuando se produce la infección, en los varones de edad avanzada que frecuentemente desarrollan SDRA, el hipogonadismo de inicio tardío podría dar lugar a un menor efecto inmunosupresor sobre la tormenta de citoquinas . De hecho, en los sujetos con hipogonadismo, la testosterona inhibe la secreción de citoquinas proinflamatorias inducida por el estímulo inmunitario, como el TNF-α y el IFN-γ, que pueden medirse en los leucocitos de la sangre periférica, lo que demuestra un empeoramiento de la respuesta inflamatoria sistémica . Estos resultados apoyan la hipótesis de que la vitamina D previene la tormenta de citoquinas y el subsiguiente SDRA, que suele ser la causa de mortalidad en la infección por COVID-19 . En sujetos con infecciones por VIH, una deficiencia de vitamina D se asocia con un aumento de los niveles de IL-6 , mientras que en ratones diabéticos la suplementación de vitamina D puede reducir el exceso de niveles de IL-6 .