Nel 2010, dopo che alcuni ceppi di Neisseria gonorrhoeae, il batterio responsabile della gonorrea, hanno iniziato a mostrare resistenza a una delle ultime classi di antibiotici rimasti, i Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie hanno iniziato a raccomandare la “doppia terapia”, nel senso che i medici ora prescrivono due farmaci allo stesso tempo per combattere la gonorrea. Attualmente, quei due farmaci sono il ceftriaxone, un membro della classe di antibiotici delle cefalosporine, e l’azitromicina.

Con i timori crescenti che la gonorrea possa violare queste ultime difese, il lavoro di ricercatori come il cristallografo Christopher Davies, Ph.D,

“Stiamo guardando a livello molecolare gli eventi che hanno fatto preoccupare tutti là fuori nelle cliniche”, ha detto Davies, un professore del Dipartimento di Biochimica & Biologia Molecolare e direttore del MUSC Center for Structural Biology.

Il team di Davies ha appena pubblicato un documento che mostra come le cefalosporine si legano e inattivano una proteina gonococcica chiamata penicillin-binding protein 2 (PBP2). Guidati dal postdoc Avinash Singh, Ph.D., i ricercatori hanno mostrato che la proteina subisce cambiamenti strutturali chiave, tra cui la torsione e il rotolamento di un ciclo per legare l’antibiotico, che migliorano la reazione con le cefalosporine. Senza questi cambiamenti, la proteina reagirebbe molto più lentamente con l’antibiotico.

Davies ha spiegato che tutti gli antibiotici funzionano prendendo di mira funzioni essenziali in un particolare bug. Le cefalosporine funzionano attaccando la parete cellulare batterica.

Normalmente, PBP2 si muove lungo la membrana citoplasmatica della cellula batterica, raggiungendo lo spazio tra la membrana citoplasmatica e la membrana esterna, cercando peptidi a cui legarsi. La proteina unisce i peptidi per creare una rete – proprio come un sacchetto di cipolla al negozio di alimentari, ha detto Davies. Ma gli antibiotici saltano per legarsi alla proteina prima che possa arrivare a un peptide.

“La proteina sta camminando intorno allo strato di membrana come normale, ma il suo sito attivo è bloccato dall’antibiotico, quindi tutte quelle potenziali interazioni con il substrato peptidico sono infruttuose”, ha detto Davies.

Con la proteina fuori uso e non costruendo la maglia, i fori iniziano ad apparire nella parete cellulare. Il citoplasma comincia a fuoriuscire, e la cellula scoppia e muore, ha detto Davies.

Tuttavia i ceppi resistenti, che sono stati identificati in Giappone, Francia, Spagna e più recentemente in Canada, evitano l’azione letale delle cefalosporine impedendo all’antibiotico di legarsi alla proteina bersaglio. Il modo in cui raggiungono questo obiettivo è uno dei punti principali della ricerca di Davies.

Ci sono circa 60 mutazioni sulla proteina PBP2 nei ceppi resistenti della gonorrea. Il team di Davies ha identificato sei mutazioni che sono alla radice della resistenza e sta guardando come le mutazioni cambiano il modo in cui la proteina reagisce agli antibiotici.

Una volta che i ricercatori capiscono come le mutazioni stanno impedendo agli antibiotici di fare il loro lavoro, nuovi farmaci possono essere sviluppati, Davies ha detto. Sapere quali mutazioni sono importanti può anche permettere di sviluppare un test diagnostico per dire ai medici se un particolare paziente ha un ceppo resistente e, quindi, quali farmaci prescrivere.

Davies ha detto che sembra che le mutazioni limitano la flessibilità della proteina, impedendo i cambiamenti strutturali necessari per legare l’antibiotico. Questo innesca un nuovo mistero. Se questi movimenti sono critici per il suo lavoro di legarsi ai peptidi e costruire la rete che mantiene intatta la parete cellulare, come possono le mutazioni bloccare l’antibiotico ma permettere ancora la normale reazione? “Questo è l’aspetto più affascinante della nostra ricerca”, ha detto Davies.

“È una funzione essenziale, quindi le mutazioni non possono cambiare troppo la proteina. Deve essere in grado di discriminare. Discriminare contro un antibiotico pur mantenendo il normale legame e la reazione con il loro substrato è un delicato atto di bilanciamento che devono negoziare”, ha detto.

Questo atto di bilanciamento potrebbe essere il motivo per cui la gonorrea resistente agli antibiotici non si è diffusa così rapidamente come previsto.

“C’è un costo di fitness. Non funzionano bene come le loro controparti suscettibili, ed è probabilmente per questo motivo che non si stanno diffondendo così velocemente come si temeva”, ha detto Davies.

Anche se la gonorrea di tipo resistente non si sta diffondendo così rapidamente come i funzionari della sanità pubblica temevano, ci sono stati aumenti nel numero di casi di gonorrea suscettibile, così come altre malattie a trasmissione sessuale.

Le diagnosi di gonorrea sono aumentate del 67% tra il 2013 e il 2017, secondo il CDC.

“Ci aspettiamo che la gonorrea finirà per consumare il nostro ultimo antibiotico altamente efficace, e sono urgentemente necessarie ulteriori opzioni di trattamento”, ha detto Gail Bolan, M.D, direttore della divisione di prevenzione STD del CDC, quando ha rilasciato quelle cifre.

La Carolina del Sud ha il quarto più alto tasso di gonorrea, secondo un’analisi dei numeri del CDC da Health Testing Centers, un servizio di test di laboratorio.

Lo specialista di malattie infettive del M5S Eric Meissner, M.D., Ph.D., ha detto che non è del tutto chiaro perché i tassi di STD sono in aumento.

“Sappiamo che ci sono interventi provati che gli individui possono utilizzare, compreso l’uso regolare di preservativi, che riducono notevolmente le probabilità di acquisire una malattia sessualmente trasmissibile. Quindi l’aumento dei tassi di STD suggerisce che c’è bisogno di più interventi di salute pubblica e di educazione”, ha detto.

Anche se la gonorrea non è fatale, può causare problemi per tutta la vita se non trattata, compresa l’infertilità e la suscettibilità ad altre malattie a trasmissione sessuale, come l’HIV.

“Una cosa importante da sapere per le persone è che si può avere la gonorrea e non avere sintomi, quindi non si può fare affidamento solo sull’assenza di sintomi per avere la certezza che voi o il vostro partner sessuale non avete la gonorrea”, ha detto Meissner. “Le persone sessualmente attive a rischio di esposizione alla gonorrea dovrebbero fare test regolari.”

Nel frattempo, Davies e il suo team stanno continuando il loro lavoro in laboratorio. Il prossimo passo è capire come la proteina può ancora svolgere la sua normale funzione essenziale mentre elude gli antibiotici. Il gruppo ha alcune idee che metterà alla prova, ha detto.

Meissner ha detto che la resistenza agli antibiotici riguarda i medici nella clinica.

“Anche se il ceppo specifico che il dottor Davies sta studiando è raro, è importante notare che l’emergere della resistenza nella gonorrea è una preoccupazione reale,” ha detto Meissner.

Si tratta di un’altra cosa.