L’acido lattico è prodotto quando c’è un’inadeguata ossigenazione dei tessuti per la respirazione aerobica e il lattato è prodotto come sottoprodotto della respirazione anaerobica catalizzata dalle azioni della lattato deidrogenasi sul piruvato, come mostrato di seguito:
L’iperlactemia è definita come un livello di lattato anormalmente alto tra 2 e 5mmol/L mentre l’acidosi lattica è definita come un livello di lattato superiore a 5mmol/L e un pH inferiore a 7.34.
Ci sono due forme isomeriche di lattato: D-lattato, un sottoprodotto del metabolismo batterico, e L-lattato, prodotto nei tessuti umani dalla respirazione anaerobica.
Cohen e Woods hanno diviso le cause di acidosi lattica in 2 categorie:
Tipo A di acidosi lattica in cui c’è evidenza clinica di inadeguata perfusione o ossigenazione dei tessuti.
Questo include:
Attività muscolare anaerobica (per esempio, esercizio fisico)
Ipoperfusione tissutale (per esempio, shock settico)
Riduzione della consegna o dell’utilizzo dell’ossigeno nei tessuti (per esempio, anemia grave), e
Acidosi lattica di tipo B in cui non vi è alcuna prova clinica di scarsa perfusione dei tessuti e questo è ulteriormente suddiviso in:
B1 – Associata a malattie sottostanti (per esempio, chetoacidosi)
B2 – Associata a diverse classi di farmaci e tossine (per esempio, biguanidi, salicilati, isoniazide e alcol)
B3 – Associata a errori congeniti del metabolismo (per esempio, deficit di piruvato deidrogenasi).
L’acidosi lattica associata alla metformina è relativamente rara e si verifica in 0,03 casi su 1000 anni-paziente. Si riferisce a qualsiasi caso di acidosi lattica in un paziente che assume metformina quando non sono coinvolti altri meccanismi che inducono il lattato, come la sepsi. Nella maggior parte dei casi, il contributo della metformina è secondario a fattori del paziente, come l’insufficienza renale, la malattia epatica o gli stati di bassa gittata cardiaca. Anche se secondaria, la metformina è significativa. La presenza di iperlattatemia associata alla metformina nei pazienti in cura critica è stata associata a una mortalità superiore al 30%.
Il paziente in questo scenario era affetto da acidosi lattica indotta dalla metformina. Questo si riferisce specificamente a una situazione in cui l’alto livello di lattato non può essere spiegato da nessun altro fattore di rischio importante oltre all’eccessiva assunzione di metformina ed è, quindi, un’acidosi lattica di tipo B2. La differenza è che l’accumulo di metformina può coesistere con altri fattori nell’acidosi lattica associata a metformina che contribuiscono alla patogenesi dell’acidosi lattica, mentre nell’acidosi lattica indotta da metformina, l’acidosi lattica è puramente causata da quantità eccessive di metformina.
Il sovradosaggio deliberato con agenti ipoglicemizzanti orali è una forma ancora più rara di acidosi lattica indotta da metformina. Una revisione della letteratura utilizzando il database PubMed ha evidenziato solo alcuni casi di studio e piccole serie di casi, dimostrando quanto sia rara l’acidosi lattica dovuta al sovradosaggio di metformina. Un’ulteriore prova della natura insolita del caso proviene da una revisione quinquennale delle esposizioni tossiche segnalate ai centri antiveleni degli Stati Uniti. All’interno della revisione solo 4072 su quasi 11 milioni di esposizioni hanno coinvolto la metformina, corrispondente a meno di una overdose tossica su 2500.
Precedenti casi di overdose deliberata di metformina mostrano come individui con un livello di lattato eccessivamente alto, che sarebbe normalmente considerato incompatibile con la vita, sono riusciti a sopravvivere. Il case report di Gjedde et al. lo dimostra, in quanto un individuo ha deliberatamente ingerito 63 grammi di metformina ed è sopravvissuto pur avendo un lattato iniziale di 17.7mmol/L. Una serie di casi di Teale et al. ha descritto come individui con grave acidosi metabolica, il peggiore dei quali era un pH di 6,9 e un livello di lattato di 29mmol/L, sono sopravvissuti con una gestione appropriata.
I dati precedentemente pubblicati concordano sul fatto che il trattamento appropriato per il sovradosaggio di metformina comporta l’emodialisi con bicarbonato.
La correzione dell’acidemia metabolica è di fondamentale importanza nell’acidosi lattica indotta da metformina. Il bicarbonato di sodio è spesso il metodo più ovvio; tuttavia, non è sempre efficace a causa della produzione di lattato a un tasso tale che, anche a dosi elevate, il bicarbonato di sodio non riesce a sostenere un pH ematico normale. Il dicloroacetato e il tri-idrossimetil aminometano sono altre opzioni che sono state descritte.
L’emodialisi tramite emodiafiltrazione veno-venosa con liquido di sostituzione del bicarbonato è considerata più efficace, poiché la metformina viene eliminata anche attraverso il filtro. Questo però richiede che il paziente sia emodinamicamente stabile. Un altro modo per favorire l’escrezione di metformina è quello di usare la furosemide per indurre una diuresi che porta ad una maggiore escrezione di metformina invariata nelle urine.
In questo caso il paziente ha ricevuto la CVVHDF con 8,4% di bicarbonato di sodio, che ha risolto rapidamente la sua acidosi lattica come mostrato nella Tabella 2.
L’associazione tra acidosi lattica e una prognosi sfavorevole è nota da decenni. Bakker e Jansen hanno persino suggerito che il lattato era un indicatore migliore dell’esito del paziente rispetto alle osservazioni di misurazione e molti intensivisti lo usano come guida alla mortalità dei pazienti. Manini et al. hanno dimostrato come i livelli di lattato nel siero fossero un buon marcatore prognostico quando usato per prevedere la mortalità da overdose di farmaci.
Dato l’alto livello iniziale di lattato del paziente i pensieri e le prove tradizionali avrebbero predetto una mortalità molto alta. Infatti, usando il Simplified Acute Physiology Score il nostro paziente aveva una mortalità prevista di quasi l’80%.
Questo caso evidenzia come la misurazione del pH arterioso e del lattato non sia un indicatore clinico così accurato nell’acidosi lattica indotta dalla metformina. Questo è supportato dalla recente ricerca di Vecchio e Protti che suggerisce che il pH arterioso e il lattato non sono buoni indicatori di mortalità nei pazienti con acidosi lattica associata alla metformina. Nella loro serie di casi di overdose di metformina, il pH arterioso medio all’ammissione era 6,75 ± 0,13 e il lattato era 19 ± 5mmol/L. Questi pazienti avevano un Simplified Acute Physiology Score II di 88 ± 23 e la loro mortalità prevista era del 96%; tuttavia, i tassi di sopravvivenza erano molto più alti del 50%. Questo lavoro ha anche confrontato un’acidosi lattica altrettanto grave da cause non associate alla metformina e dei 31 pazienti, nessuno è sopravvissuto. Questo è ulteriormente supportato dal lavoro di Nyirenda et al. che hanno dimostrato una mortalità effettiva del 10% nel sovradosaggio di metformina contro una mortalità prevista del 55%.
Un meccanismo proposto per il motivo per cui l’acidosi lattica indotta da metformina con un livello di lattato così alto e un pH basso può essere più reversibile è evidenziato in un ulteriore lavoro di Protti et al. dove suggeriscono che i biguanidi inducono acidosi lattica compromettendo la funzione mitocondriale degli epatociti. La produzione di lattato è, quindi, un epifenomeno dovuto all’inibizione della funzione mitocondriale e questo può spiegare perché la rapida rimozione della metformina incriminata tramite CVVHDF può trattare efficacemente livelli di lattato estremamente elevati.