EVOLVING RESEARCH POLICY
Negli ultimi anni, una notevole attenzione è stata data alle differenze e alle somiglianze tra femmine e maschi (1) a livello sociale da parte dei ricercatori che valutano come i comportamenti individuali, gli stili di vita e l’ambiente circostante influenzano lo sviluppo biologico e la salute di una persona e (2) a livello dell’intero organismo da parte di clinici e ricercatori applicati che studiano gli organi e i sistemi componenti degli esseri umani. Tuttavia, gli scienziati hanno prestato molta meno attenzione allo studio diretto e intenzionale di queste differenze a livello cellulare e molecolare di base. Dove i dati sono disponibili, sono stati spesso un sottoprodotto di altre ricerche. Storicamente, la comunità di ricerca ha dato per scontato che al di là del sistema riproduttivo tali differenze non esistano o non siano rilevanti. (Un esempio è la mancanza di considerazione del sesso di origine delle cellule e dei tessuti utilizzati nella ricerca.)
Lo studio congiunto di maschi e femmine per esplorare le differenze di sesso non è una convenzione consolidata nella pratica scientifica. Dalla seconda guerra mondiale e fino a tempi relativamente recenti, la ricerca clinica è stata condotta principalmente con gli uomini. Come descritto di seguito, ci sono stati deterrenti sia concettuali che pratici all’inclusione delle donne e una tendenza a sottovalutare piuttosto che evidenziare le differenze di sesso che potrebbero portare a possibili intuizioni scientifiche. Di conseguenza, la comunità medica manca di dati utili e comparabili sulle condizioni che si verificano in modo sproporzionato, che si manifestano in modo diverso, o che richiedono approcci diversi alla diagnosi e al trattamento nei maschi e nelle femmine. Per molti anni si è dato per scontato che i maschi, in particolare i maschi caucasici, fornissero la “norma” o lo “standard”, e c’era la tendenza a considerare le femmine come “devianti o problematiche, anche nello studio delle malattie che colpiscono entrambi i sessi” (Institute of Medicine, 1994, p. 8). Sfortunatamente, anche se alcuni rapporti ora trattano maschi e femmine come diversi, ma ugualmente “normali”, l’abitudine di vedere il maschio come la norma o la linea di base si può ancora trovare nella letteratura medica attuale (Nicolette, 2000).
Negli ultimi decenni, il movimento per la salute delle donne ha lavorato con successo per ottenere un aumento significativo della quantità di ricerca condotta sui temi della salute delle donne. I critici sostengono che la maggior parte di tale ricerca si è concentrata sulla salute riproduttiva. Altri ancora suggeriscono che il pendolo ha oscillato troppo nella direzione degli studi incentrati sulle donne, con i ricercatori che ora raccolgono dati esclusivamente sulle donne senza includere i dati corrispondenti sui maschi. Tuttavia, lo studio delle differenze biologiche basate sul sesso ha prodotto informazioni utili per la salute sia dei maschi che delle femmine.
La giustificazione per escludere le femmine dagli studi clinici è nata in parte dagli sforzi per proteggerle. La protezione dei soggetti della ricerca umana è emersa come una questione politica dopo la seconda guerra mondiale con la pubblicazione del Codice Etico di Norimberga nel 1949, che ha delineato i requisiti morali, etici e legali di base per condurre ricerche con soggetti umani (McCarthy, 1994; U.S. Government Printing Office, 1949). Questo documento di riferimento ha aperto la strada a una serie di politiche protezionistiche, comprese le protezioni dei soggetti umani emesse dal Servizio di Salute Pubblica degli Stati Uniti nel 1966, che sono state riviste ripetutamente e che alla fine sono state riscritte e pubblicate come linee guida politiche per l’intero Dipartimento di Salute, Educazione e Welfare degli Stati Uniti nel 1971 e di nuovo, con regolamenti federali più rigorosi, nel 1974 (45 CFR 46, 30 maggio 1974).
Questi sforzi sono stati stimolati da una serie di allarmanti eventi avversi, compresi quelli causati dal talidomide e dal dietilstilbestrolo (DES), e dall’esposizione di pratiche di ricerca abusive e non etiche, come lo studio sulla sifilide di Tuskegee e l’uso di militari statunitensi durante la seconda guerra mondiale per la ricerca. come soggetti di ricerca negli studi sugli effetti dell’iprite e della lewisite (un gas velenoso) (Institute of Medicine, 1993, 1994).
Anche se nessuna di queste disposizioni escludeva specifiche sottopopolazioni dalla ricerca clinica, le politiche affermavano che i soggetti che erano vulnerabili a causa di circostanze fisiche, mentali o sociali non dovevano essere sfruttati. Quindi, poche donne furono incluse, poiché le donne incinte e i loro feti furono raggruppati nella categoria delle “popolazioni vulnerabili” (45 CFR 46, sottoparte B; Institute of Medicine, 1994). Così, anche se gli incidenti del talidomide e del DES non erano legati alla partecipazione delle donne agli studi clinici, hanno favorito un’avversione a coinvolgere le donne che erano o che potrebbero diventare incinte in qualsiasi ricerca relativa ai farmaci (Institute of Medicine, 1994). (Anche se sia il talidomide che il DES furono testati con successo negli studi clinici, gli effetti collaterali non furono evidenti fino a quando i farmaci approvati non furono usati ampiamente dalle donne incinte, che non facevano parte della popolazione degli studi clinici.)
Nel 1977 la Food and Drug Administration (PDA) degli Stati Uniti emise delle linee guida che raccomandavano alle aziende farmaceutiche di escludere le donne in età fertile dagli studi clinici di fase I (studi con soggetti sani per valutare la sicurezza di un nuovo farmaco) (U.S. Food and Drug Administration, 1977). Inoltre, il Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani degli Stati Uniti ha stabilito nel 1991 che “nessuna donna incinta può essere coinvolta come soggetto in un’attività… a meno che lo scopo dell’attività sia quello di soddisfare i bisogni di salute della madre e il feto sarà messo a rischio solo nella misura minima necessaria per raggiungere tali bisogni” (45 CFR 46.207).
Scientificamente, le donne sono state escluse come partecipanti alla ricerca clinica perché (1) c’era una convinzione generale tra i ricercatori clinici che uomini e donne non differiscono significativamente nella risposta al trattamento nella maggior parte delle situazioni, e (2) l’inclusione delle donne introduce variabili aggiuntive (sotto forma di cicli ormonali) e diminuisce l’omogeneità della popolazione in studio (Institute of Medicine, 1994). Ironicamente, anche se è stato riconosciuto che il ciclo ormonale femminile è una variabile di confondimento significativa e le sostanze di prova potrebbero rispondere in modo imprevedibile alle fluttuazioni ormonali, è stato comunque ampiamente ritenuto che uomini e donne fossero abbastanza simili da rendere accettabile trattare le donne con terapie sviluppate esclusivamente sulla base dei risultati degli studi condotti con uomini come soggetti di ricerca (Haseltine e Jacobson, 1997).
La politica di esclusione continuò fino alla metà degli anni ’80, quando, nel 1985, l’U.S. Public Health Service Task Force on Women’s Health Issues concluse che l’assistenza sanitaria per le donne e la qualità delle informazioni sanitarie disponibili per le donne erano state compromesse dalla storica mancanza di ricerca sui temi della salute delle donne (U.S. Public Health Service, 1985). In risposta, NIH ha emesso una nuova politica nel 1986 che incoraggiava l’inclusione delle donne nella ricerca clinica, richiedeva una giustificazione per l’esclusione delle donne, e suggeriva la valutazione dei dati per le differenze in base al sesso. Un’indagine del 1990 da parte dell’U.S. General Accounting Office (GAO), tuttavia, trovò che le linee guida non venivano attuate con regolarità (U.S. General Accounting Office, 1990).
Con l’aumento dell’interesse del governo e del pubblico nella composizione delle popolazioni di studio, NIH creò un nuovo ufficio, l’Office of Research on Women’s Health (ORWH), ed emise una dichiarazione politica più forte sull’inclusione di donne e minoranze negli studi clinici. Nel 1993, con il passaggio del National Institutes of Health Revitalization Act (P.L. 103-43), ORWH fu autorizzato statutariamente e le linee guida per l’inclusione di donne e minoranze divennero legge. Lo stesso anno, la FDA ha eliminato le restrizioni del 1977 sull’inclusione delle donne in età fertile negli studi clinici di fase I e ha incoraggiato l’analisi dei dati clinici per sesso, ma non ha richiesto l’inclusione di entrambi i sessi negli studi clinici (Merkatz et al., 1993). Nel 1998, la FDA ha pubblicato la regola finale, Investigational New Drug Applications e New Drug Applications (U.S. Department of Health and Human Services, 1998). Questa regola permette all’agenzia di rifiutarsi di presentare qualsiasi domanda di nuovi farmaci che non analizzi adeguatamente i dati di sicurezza ed efficacia per sesso.
Nel 2000, il GAO ha rivalutato i progressi del NIH nel condurre la ricerca sulla salute delle donne nel decennio successivo alla pubblicazione del rapporto GAO del 1990. Il GAO ha riferito che NIH ha fatto “progressi significativi nell’attuazione di una politica rafforzata nell’includere le donne nella ricerca clinica”, trattando l’inclusione delle donne e delle minoranze come una questione di merito scientifico nel processo di revisione della ricerca extramurale (U.S. General Accounting Office, 2000, p. 2). Tuttavia, il rapporto del GAO ha notato che sono stati fatti meno progressi nell’incoraggiare l’analisi dei dati per sesso.
NIH ha concordato con la conclusione generale del GAO. Per quanto riguarda la critica che NIH non ha garantito l’analisi dei dati per sesso, NIH ha sollevato la preoccupazione che GAO abbia incluso nella sua revisione rapporti non pubblicati basati su ricerche avvenute prima dell’entrata in vigore dei nuovi requisiti (Kirschstein, 2000). I rapporti a cui si fa riferimento nella revisione del GAO (che sono stati successivamente pubblicati) hanno esaminato articoli pubblicati tra il 1993 e il 1998 in riviste selezionate e hanno scoperto che pochi, se non nessuno, dati dalla ricerca finanziata sotto il mandato del 1993 per l’inclusione delle donne negli studi clinici sarebbero stati disponibili o pubblicati in quel periodo (Pinn, 2000).
Nonostante i progressi fatti nel concentrarsi sulla ricerca sulla salute delle donne e nell’includere le donne negli studi clinici, tale ricerca avrà un valore limitato a meno che le implicazioni sottostanti – cioè le reali differenze tra maschi e femmine che rendono tale ricerca così critica – siano sistematicamente studiate e chiarite. Tale ricerca può migliorare la base per interpretare i risultati di studi separati con maschi e femmine, aiutando a chiarire i risultati di nessuna differenza di sesso essenziale, e suggerendo meccanismi da perseguire quando si trovano differenze di sesso. La disponibilità di spiegazioni meccanicistiche è anche fondamentale per l’uso efficace delle conoscenze attuali, cioè per indicare dove la ricerca esistente fatta solo con una popolazione maschile o solo con una popolazione femminile è più o meno probabile che sia direttamente applicabile a entrambi i sessi.