Definizione/Introduzione

Pharmacokinetics (PK) descrive la relazione matematica che esiste tra la dose di farmaco somministrata e la sua concentrazione misurata in un sito facilmente accessibile del corpo. La PK, in particolare, è uno studio di ciò che il corpo fa a un farmaco, si occupa dei processi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione (acronimo ADME). All’interno della PK, lo stato stazionario è un concetto di fondamentale importanza in farmacologia. Descrive un equilibrio dinamico in cui le concentrazioni del farmaco rimangono costantemente entro i limiti terapeutici per lunghi periodi, potenzialmente indefiniti. La concentrazione intorno alla quale la concentrazione del farmaco rimane costantemente è nota come concentrazione di stato stazionario.

Il significato di stato stazionario, e il suo valore clinico, può essere compreso solo dopo la necessaria acquisizione di alcuni concetti di PK. Nel contesto della farmacologia clinica e della PK, anche se matematicamente le cinetiche di assorbimento ed eliminazione rappresentano processi complessi, sono soggette a regole di base che possono essere schematizzate e facilmente applicate a diversi aspetti della terapia farmacologica.

L’emivita o t1/2 è un concetto chiave della PK. In seguito alla somministrazione ripetuta di un farmaco, lo stato stazionario è raggiunto quando la quantità di farmaco eliminata nell’unità di tempo è uguale alla quantità di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica nell’unità di tempo. Di conseguenza, l’emivita rappresenta il tempo necessario per ridurre del 50% la concentrazione plasmatica del farmaco raggiunto allo stato stazionario. L’emivita può essere calcolata con la seguente formula:

t 1/2 = 0,693-Vd/CL

dove Vd è il volume di distribuzione allo steady-state, e CL è la clearance. Anche se approssimativa, da un punto di vista clinico, questa formula mette in relazione t1/2, Vd, eliminazione (CL) e stato stazionario, che rappresentano i parametri PK di base. La Vd definisce come il volume teorico che sarebbe necessario per contenere la quantità totale di farmaco presente nell’organismo alla stessa concentrazione di quella presente nel plasma. Così, il cosiddetto modello monocompartimentale (o modello aperto monocompartimentale) è stato progettato assumendo che il corpo umano sia un unico compartimento costituito da un unico compartimento ben agitato con un Vd, quest’ultimo parametro può essere calcolato con la seguente equazione:

Vd = Q/

dove Q è la quantità di farmaco presente nell’organismo; è la concentrazione plasmatica del farmaco. Da notare che, a differenza di altri parametri PK (ad esempio, i tassi di assorbimento, biotrasformazione ed eliminazione del farmaco dal plasma nell’unità di tempo), Vd non è soggetto alla cinetica del primo ordine. Infatti, non dipende da ma dalle caratteristiche chimico-fisiche del. Tuttavia, poiché Vd è un volume apparente, non è uno spazio fisico ma uno spazio ipotetico se il farmaco potesse essere distribuito uniformemente nel corpo. Se le concentrazioni del farmaco sono note, Vd può anche essere calcolato con la formula:

Vd = D/C0

dove D è la dose e C0 la concentrazione al tempo 0.

L’altra variabile del t1/2 è la clearance (CL). Essa rappresenta il volume di plasma che viene ripulito dal farmaco nell’unità di tempo ed è meglio definita come il rapporto tra il tasso di eliminazione del farmaco e la concentrazione dello stesso nel plasma:

CL = tasso di eliminazione del farmaco/

Anche se le concentrazioni degli agenti farmacologici diminuiscono continuamente nel corpo attraverso il metabolismo e l’eliminazione, le somministrazioni periodiche del farmaco, note come dosi di mantenimento, sono necessarie per mantenere le concentrazioni terapeutiche bilanciando la quantità di farmaco che lascia il corpo. Inizialmente, una dose relativamente grande del farmaco può anche essere somministrata per raggiungere una concentrazione terapeutica o di stato stazionario più rapidamente; questo è noto come una dose di carico e rappresenta una dose iniziale più consistente del farmaco per saturare i siti di legame.

Le formule di mezza vita e Vd sono anche come equazioni PK a dose singola. Nel caso di infusioni multiple, l’approccio matematico diventa più complicato. Entra in gioco il concetto di biodisponibilità, che è la frazione di una dose somministrata del farmaco immodificato che raggiunge la circolazione sistemica. Per un farmaco somministrato per via endovenosa, la biodisponibilità è del 100%. Quando la biodisponibilità di un farmaco, la Vd, e la CL del corpo di un farmaco sono note, la dose di carico e le dosi di mantenimento dopo somministrazioni multiple possono essere calcolate dalle seguenti equazioni a dosi multiple (o tasso di infusione):

LD = SSC-Vd/B

Nell’equazione di sopra, LD è la dose di carico.

MD = SSC-CL-DI/B

MD è la dose di mantenimento, SSC la concentrazione desiderata allo stato stazionario del farmaco; B la biodisponibilità del farmaco; DI l’intervallo di dosaggio.

Nota che le formule possono diventare più complesse quando si prendono in considerazione le frazioni saline dei farmaci e le infusioni non continue con durata variabile tra la somministrazione delle dosi di mantenimento. Un’altra formula a dosi multiple permette di calcolare la velocità di infusione k0:

K0 = CL-SSC

Cinetiche di primo ordine e di ordine zero

Un aspetto fondamentale che richiede attenzione è quello di valutare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci dopo somministrazioni multiple in relazione ai meccanismi non saturabili e saturabili. In termini clinici, le differenze cliniche sono sorprendenti. In particolare, se i sistemi di assorbimento ed eliminazione non sono saturabili per piccoli incrementi di dosaggio, l’aumento della concentrazione del farmaco è proporzionale. In questo caso, i farmaci seguono una cinetica di primo ordine. Secondo questo modello, una frazione costante del farmaco viene eliminata nell’unità di tempo, e, a sua volta, la cinetica è esponenziale. Il tasso di eliminazione è direttamente proporzionale alla concentrazione del farmaco che, a sua volta, decade esponenzialmente.

D’altra parte, se i sistemi di assorbimento ed eliminazione sono saturabili, si segue una cinetica di ordine zero (o saturazione). In questo modello, la cinetica non è esponenziale ma inizialmente lineare, poiché l’eliminazione del farmaco avviene ad una velocità costante, originariamente indipendente dalla concentrazione plasmatica. Dopo la saturazione, la relazione tra la dose somministrata e la concentrazione plasmatica allo stato stazionario è imprevedibile, non seguendo la regola della proporzionalità. Quando il sistema è saturo, infatti, gli aumenti della dose somministrata non corrispondono ad aumenti delle concentrazioni plasmatiche, e piccoli cambiamenti nella dose possono indurre un cambiamento significativo nelle concentrazioni plasmatiche interessante, mentre l’assorbimento della maggior parte dei farmaci segue una cinetica di primo ordine, diversi farmaci come l’etanolo, la fenitoina e l’aspirina mostrano la cinetica di saturazione, soprattutto a concentrazioni tossiche.

Accumulo

L’accumulo di farmaci si verifica con la somministrazione ripetuta (intervallo di dosaggio), e c’è un ritardo nel tempo per eliminare il farmaco dal corpo. Questo fenomeno si manifesta di solito quando l’intervallo di dosaggio è più breve di quattro emivite. Un indice di accumulo è il rapporto di accumulo (AR):

AR = 1 dose/FD

dove FD rappresenta la frazione di farmaco eliminato dopo un intervallo di dosaggio. Da notare, questa formula cinetica di primo ordine del farmaco e può prevedere l’AR dopo molti regimi di dosaggio diversi inserendo diversi intervalli di dosaggio. Tuttavia, poiché questo approccio matematico è altamente dipendente dalla stima del tasso di eliminazione, le sue imprecisioni rappresentano un potenziale bias.