Questo documento esamina le prove sulla combinazione di antidepressivi (ADs) per il trattamento del disturbo depressivo maggiore. Anche se ampiamente utilizzato e di solito sicuro, l’efficacia di anche le combinazioni più prescritte di ADs non è stato stabilito da adeguatamente controllato, adeguatamente alimentato, studi clinici. Questo è in contrasto con diverse strategie aggiuntive per i non rispondenti all’AD, tra cui litio aggiuntivo, ormone tiroideo o antipsicotici di nuova generazione. L’ampio uso di combinazioni di AD riflette senza dubbio l’efficacia limitata degli AD comunemente usati e il bisogno insoddisfatto di strategie efficaci per i pazienti con depressione resistente al trattamento. Anche se di efficacia non dimostrata, i meriti potenziali della combinazione di AD selezionati includono: (1) evitare i sintomi emergenti da sospensione e i programmi di cross-titolazione, (2) nel peggiore dei casi, il secondo AD dovrebbe essere efficace in combinazione come lo sarebbe in monoterapia dopo uno switch, e (3) la possibilità di effetti neurofarmacologici complementari che possono migliorare l’efficacia o la tollerabilità. La scarsità di studi controllati di una strategia così comunemente usata per una condizione così altamente prevalente è sintomatica delle carenze nel modo in cui la ricerca clinicamente rilevante è finanziata, indica la necessità di collaborazioni industriali-accademiche-federali e sottolinea la necessità di grandi gruppi di ricerca, basati sulla pratica, che possono completare in modo efficiente studi finanziati pubblicamente di alto impatto sulla salute pubblica.