Il lobulo epatico è formato da cellule parenchimali, cioè epatociti e cellule non parenchimali. In contrasto con gli epatociti che occupano quasi l’80% del volume totale del fegato e svolgono la maggior parte delle numerose funzioni epatiche, le cellule epatiche non parenchimali, che contribuiscono solo al 6,5% del volume del fegato, ma al 40% del numero totale delle cellule epatiche, sono localizzate nel compartimento sinusoidale del tessuto. Le pareti del sinusoide epatico sono rivestite da tre diversi tipi di cellule: cellule endoteliali sinusoidali (SEC), cellule di Kupffer (KC) e cellule stellate epatiche (HSC, precedentemente note come cellule adipose, cellule di Ito, lipociti, cellule perisinusoidali o cellule ricche di vitamina A). Inoltre, i linfociti intraepatici (IHL), comprese le cellule pit, cioè le cellule natural killer fegato-specifiche, sono spesso presenti nel lume sinusoidale. È stato sempre più riconosciuto che sia in condizioni normali che patologiche, molte funzioni degli epatociti sono regolate da sostanze rilasciate dalle cellule non parenchimali vicine. Le cellule endoteliali sinusoidali del fegato costituiscono il rivestimento o la parete del sinusoide epatico. Svolgono un’importante funzione di filtrazione grazie alla presenza di piccole fenestrazioni che permettono la libera diffusione di molte sostanze, ma non di particelle delle dimensioni dei chilomicroni, tra il sangue e la superficie degli epatociti. Le SEC mostrano un’enorme capacità endocitica per molti ligandi tra cui glicoproteine, componenti della matrice extracellulare (ECM; come ialuronato, frammenti di collagene, fibronectina, o proteoglicano condroitin solfato), immunocomplessi, transferrina e ceruloplasmina. Le SEC possono funzionare come cellule presentanti l’antigene (APC) nel contesto della restrizione MHC-I e MHC-II con il conseguente sviluppo della tolleranza delle cellule T antigene-specifiche. Sono anche attive nella secrezione di citochine, eicosanoidi (cioè, prostanoidi e leucotrieni), endotelina-1, ossido nitrico e alcuni componenti ECM. Le cellule di Kupffer sono macrofagi tissutali situati intrasinusoidalmente con una pronunciata capacità endocitica e fagocitica. Sono in costante contatto con materiali particolati di origine intestinale e prodotti batterici solubili, per cui si può prevedere un livello sottosoglia della loro attivazione nel fegato normale. I macrofagi epatici secernono potenti mediatori della risposta infiammatoria (specie reattive dell’ossigeno, eicosanoidi, ossido nitrico, monossido di carbonio, TNF-alfa e altre citochine), e quindi controllano la fase iniziale dell’infiammazione epatica, giocando un ruolo importante nella difesa immunitaria innata. Un’elevata esposizione delle cellule di Kupffer ai prodotti batterici, in particolare all’endotossina (lipopolisaccaride, LPS), può portare alla produzione intensiva di mediatori infiammatori e, infine, al danno epatico. Oltre alle attività tipiche dei macrofagi, le cellule di Kupffer svolgono un ruolo importante nell’eliminazione degli eritrociti senescenti e danneggiati. I macrofagi epatici modulano le risposte immunitarie attraverso la presentazione dell’antigene, la soppressione dell’attivazione delle cellule T da parte delle cellule endoteliali sinusoidali presentanti l’antigene attraverso azioni paracrine di IL-10, prostanoidi e TNF-alfa, e la partecipazione allo sviluppo della tolleranza orale ai superantigeni batterici. Inoltre, durante le lesioni epatiche e l’infiammazione, le cellule di Kupffer secernono enzimi e citochine che possono danneggiare gli epatociti, e sono attive nel rimodellamento della matrice extracellulare. Le cellule stellate epatiche sono presenti nello spazio perisinusoidale. Sono caratterizzate dall’abbondanza di goccioline di grasso intracitoplasmatiche e dalla presenza di processi citoplasmatici ben ramificati, che abbracciano le cellule endoteliali e forniscono focalmente un doppio rivestimento per il sinusoide. Nel fegato normale le HSC immagazzinano vitamina A, controllano il turnover della matrice extracellulare e regolano la contrattilità dei sinusoidi. Il danno acuto agli epatociti attiva la trasformazione delle cellule stellate quiescenti in cellule simili a miofibroblasti che svolgono un ruolo chiave nello sviluppo della risposta infiammatoria fibrotica. Le cellule Pit rappresentano una popolazione associata al fegato di grandi linfociti granulari, cioè le cellule natural killer (NK). Uccidono spontaneamente una varietà di cellule tumorali in modo non limitato agli MHC, e questa attività antitumorale può essere potenziata dalla secrezione di interferone-gamma. Oltre alle cellule pit, il fegato adulto contiene altre sottopopolazioni di linfociti come le cellule T gamma delta e le cellule T alfa beta “convenzionali” e “non convenzionali”, queste ultime contengono cellule T NK specifiche per il fegato. Lo sviluppo di metodi per l’isolamento e la coltura dei principali tipi di cellule epatiche ha permesso di dimostrare che sia le cellule non parenchimali che quelle parenchimali secernono decine di mediatori che esercitano molteplici azioni paracrine e autocrine. Esperimenti di co-cultura e analisi degli effetti dei mezzi condizionati su colture di un altro tipo di cellule epatiche hanno permesso di identificare molte sostanze rilasciate dalle cellule epatiche non parenchimali che evidentemente regolano alcune importanti funzioni degli epatociti e dei non epatociti vicini. Ai mediatori chiave coinvolti nella comunicazione intercellulare nel fegato appartengono prostanoidi, ossido nitrico, endotelina-1, TNF-alfa, interleuchine e chemochine, molti fattori di crescita (TGF-beta, PDGF, IGF-I, HGF) e specie reattive dell’ossigeno (ROS). Paradossalmente, la cooperazione delle cellule epatiche è meglio compresa in alcune condizioni patologiche (cioè nei modelli sperimentali di lesioni epatiche) che nel fegato normale, grazie alla possibilità di confrontare il fenotipo cellulare in condizioni in vivo e in vitro con le funzioni dell’organo danneggiato. La regolazione del metabolismo della vitamina A fornisce un esempio del ruolo fisiologico del cross-talk cellulare nel fegato normale. La maggior parte (fino al 80%) della vitamina A totale del corpo è immagazzinata nel fegato come esteri degli acidi grassi a lunga catena del retinale, servendo come fonte principale di retinoidi che sono utilizzati da tutti i tessuti del corpo. Gli epatociti sono direttamente coinvolti nell’assorbimento dal sangue dei resti di chilomicroni e nella sintesi della proteina legante il retinolo che trasferisce il retinolo ad altri tessuti. Tuttavia, più dell’80% dei retinoidi del fegato sono immagazzinati nelle goccioline lipidiche delle cellule stellate epatiche. Le CSE sono capaci sia di assorbire che di rilasciare retinolo a seconda dello stato del retinolo nel corpo. L’attività di alcuni importanti enzimi del metabolismo della vitamina A sono stati trovati per essere molte volte superiore per base proteica nelle cellule stellate che negli epatociti. Nonostante i progressi nella comprensione dei ruoli svolti da questi due tipi di cellule nel metabolismo epatico dei retinoidi, il modo in cui i retinoidi si muovono tra le cellule parenchimali, le cellule stellate e il plasma sanguigno non è stato completamente chiarito. Il flusso sanguigno sinusoidale è, in larga misura, regolato dalle cellule stellate epatiche che possono contrarsi grazie alla presenza di alfa-actina muscolare liscia. Le principali sostanze vasoattive che influenzano la costrizione o il rilassamento delle CSE derivano sia da fonti lontane che dagli epatociti vicini (monossido di carbonio, leucotrieni), dalle cellule endoteliali (endotelina, ossido nitrico, prostaglandine), dalle cellule di Kupffer (prostaglandine, NO) e dalle cellule stellate stesse (endotelina, NO). Il cross-talk cellulare riflesso dalla modulazione fine della contrazione sinusoidale diventa disturbato in condizioni patologiche, come l’endotossemia o la fibrosi epatica, attraverso la sintesi in eccesso di composti vasoregolatori e il coinvolgimento di ulteriori mediatori che agiscono in modo paracrino. Il fegato è una fonte importante di alcuni fattori di crescita e di proteine legate ai fattori di crescita. Anche se gli epatociti sintetizzano la maggior parte del fattore di crescita insulino-simile I (IGF-I), anche altri tipi di cellule epatiche non parenchimali possono produrre questo peptide. L’espressione cellula-specifica di distinte proteine leganti IGF osservate nel fegato umano e di ratto fornisce il potenziale per la regolazione specifica della sintesi epatica IGF-I non solo da ormone della crescita, insulina e IGF-I, ma anche da citochine rilasciate da Kupffer attivato (IL-1, TNF-alfa, TGF-beta) o cellule stellate (TGF-alfa, TGF-beta). Le cellule stellate epatiche possono influenzare il turnover degli epatociti attraverso la sintesi di potenti segnali positivi e negativi come, rispettivamente, il fattore di crescita degli epatociti o il TGF-beta. Anche se gli epatociti non sembrano produrre TGF-beta, una citochina pleiotropica sintetizzata e secreta in forma latente dalle cellule Kupffer e stellate, essi possono contribuire alle sue azioni nel fegato attraverso l’attivazione intracellulare del TGF-beta latente e la secrezione dell’isoforma biologicamente attiva. Molti mediatori che raggiungono il fegato durante i processi infiammatori, come le endotossine, gli immunocomplessi, le anafilatossine e il PAF, aumentano la produzione di glucosio nel fegato perfuso, ma non lo fanno negli epatociti isolati, agendo indirettamente attraverso le prostaglandine rilasciate dalle cellule di Kupffer. Nel fegato, le prostaglandine sintetizzate dall’acido arachidonico principalmente nelle cellule di Kupffer in risposta a vari stimoli infiammatori, modulano il metabolismo del glucosio epatico aumentando la glicogenolisi negli epatociti adiacenti. Il rilascio di glucosio dal glicogeno supporta l’aumentata richiesta di carburante energetico da parte delle cellule infiammatorie come i leucociti, e inoltre permette un maggiore turnover di glucosio nelle cellule endoteliali sinusoidali e nelle cellule di Kupffer, necessario per una difesa efficace di queste cellule contro i microrganismi invasori e lo stress ossidativo nel fegato. I leucotrieni, un altro prodotto di ossidazione dell’acido arachidonico, hanno effetti vasocostrittori, colestatici e metabolici nel fegato. Una sintesi transcellulare di cisteinil leucotrieni (LTC4, LTD4 e LTE4) funziona nel fegato: LTA4, un importante intermedio, è sintetizzato nelle cellule di Kupffer, assorbito dagli epatociti, convertito nel potente LTC4, e poi rilasciato nello spazio extracellulare, agendo in modo paracrino sulle cellule endoteliali di Kupffer e sinusoidali. Così, gli epatociti sono cellule bersaglio per l’azione degli eicosanoidi e il sito della loro trasformazione e degradazione, ma non possono ossidare direttamente l’acido arachidonico a eicosanoidi. (ABSTRACT TRONCATO)

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